autor: Miguel Vicente

En el siglo XX ocurrieron grandes desastres, dos guerras mundiales fueron la causa de innumerables pérdidas de vidas y recursos. Pero también fue la época en que la expectativa de vida dentro de los países más avanzados aumentó de forma espectacular pasando de los 50 años a finales del siglo XIX a los 80 que en 2007 era la media de la población española (EL PAÍS 30 de octubre 2007). Una mejor alimentación, mejores condiciones higiénicas y de confort, así como los avances en la Medicina son sin duda los principales factores que produjeron esa mejora.

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Enfermedades como la gripe española causaron un enorme impacto en la historia del siglo XX. Hospital militar de urgencia durante la epidemia de gripe española. Camp Funston, Kansas, USA. (Imagen: National Museum of Health and Medicine, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C., United States).

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Examinar la gráfica en la que se representa el número anual de muertes por cada cien mil habitantes ocurridas en los Estados Unidos desde 1900 a 1996 es bucear en la historia social y médica del pasado siglo. Lo primero que salta a la vista es un descenso gradual a lo largo de los años, tan solo roto por un pico anormal de muertes en 1918-1919, descenso que se acelera entre 1937 y 1953 y que tiene un repunte a partir de 1980. El descenso global refleja sin duda las mejoras en higiene, alimentación y confort, así como la mejor atención médica, pero ¿qué ha podido causar los otros cambios?

Antibióticos y guerras
El pico de muertes que ocurrió en 1918, año en el que varios países eran devastados por la Primera Guerra Mundial, no tuvo como causa principal esa contienda, sino una enfermedad infecciosa, la gripe española. El descenso más acelerado entre 1937 y 1953 es el efecto que tuvo la introducción de las medicinas para combatir las infecciones bacterianas: sulfamidas (1935) y antibióticos como penicilina (1941),  estreptomicina (1943) e isoniazida (1952). Coincide en parte esta bajada en la mortandad con el final de la Segunda Guerra Mundial, la penicilina fue en gran parte un esfuerzo bélico para curar las infecciones provocada por las heridas. Por último, el repunte en la frecuencia de fallecimientos que se inicia en 1980, y que casi devuelve la tendencia de la curva a la que existía en la era pre-antibióticos se explica por la propagación de resistencias a los antibióticos en las bacterias patógenas.

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Mortandad anual  por cada cien mil habitantes durante el siglo XX en los Estados Unidos. En el recuadro se indican las tendencias. Las flechas señalan los cambios de tendencia por la disponibilidad de antibióticos y por la propagación de resistencias a ellos.

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Un virus peor que la guerra
Estas gráficas, en las que las frías cifras de las estadísticas esconden sucesos históricos y cambios sociales, tienen un atractivo fascinante. Además algunas han servido para más, como es el caso de la distribución de edades de las personas que fallecieron por gripe española. Mientras la mayoría de víctimas de la gripe normal son niños o ancianos, en la epidemia de gripe española el número de víctimas entre adultos jóvenes, de 20 a 40 años fue anormalmente alto, mientras que su efecto en mayores de 65 años fue apreciablemente menor. El análisis de estos datos sugiere que las personas nacidas antes de 1889 habían adquirido inmunidad al virus de la gripe española por ser supervivientes de otro virus que les infectó al rondar los 35 años de edad.

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Mortandad según la edad en la epidemia de gripe española comparada con epidemias de gripe normal. La epidemia de gripe española en 1918 causó más víctimas entre adultos jóvenes que las epidemia de años anteriores de gripe normal. Su efecto sobre la expectativa de vida, panel de abajo, fue  acusado.

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De España solo el nombre
El virus de la gripe española fue uno de los peligrosos casos en los que un virus que infecta animales, y en particular aves, muta de manera que puede infectar a los humanos. Nada tuvo que ver España en el origen del virus, aunque se creía que ocurrió en Norteamérica no parece que haya pruebas concluyentes sobre ello. Pero España sí tuvo un papel importante en la difusión de las noticias que constataban la pandemia. Razones estratégicas, a consecuencia del estado de guerra, condujeron al bloqueo de la información sobre ella en las potencias beligerantes, pero cuando el virus pasó a España, un país neutral, los medios de comunicación, que en nuestro país no tenían esas cortapisas, pudieron difundir la noticia. Fue esto lo que llevó a llamar a esa infame plaga con el nombre por el que se conoce.

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Los pastorcillos de Fátima, en los dos extremos de la expectativa de vida en el siglo XX. Los hermanos Jacinta y Francisco, a los lados, sucumbieron, al año siguiente de que se tomase la foto, víctimas de la gripe española. Su prima Lucía, en el centro, falleció a los 97 años, en 2005.

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De las gráficas de mortandad no podemos predecir qué nos depara el futuro, pero sí podemos extraer algunas conclusiones, como es la necesidad de mantener los hábitos de vida saludables adquiridos en el siglo pasado y extenderlos a los países menos favorecidos como la mejor ayuda que podemos prestar. Y la de encontrar nuevos medicamentos que frenen las infecciones si no queremos retroceder a un escenario en el que las enfermedades infecciosas sean, incluso en los países más desarrollados, la amenaza que representaban hace un siglo, cuando una sola epidemia de cólera en 1903 produjo en la India más de un millón de muertes.

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REFERENCE
Armstrong GL, Conn LA & Pinner RW (1999) Trends in infectious disease mortality in the United States during the 20th century. J Amer Med Assoc 281: 61-66.

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Según Koch, para cerciorarse de que un microbio es la causa de una enfermedad, es necesario que esté siempre asociado a los casos de enfermedad, que se le pueda obtener de los enfermos y cultivarlo en el laboratorio para usarlo luego para infectar a un individuo sano (obviamente un animal de experimentación) y volverlo a obtener de este último cuando a su vez caiga enfermo.  En palabras de Koch “El conjunto de todos estos factores me permite concluir que los bacilos presentes en las lesiones de la tuberculosis no solo las acompañan sino que de hecho la causan. Estos bacilos son los auténticos causantes de la tuberculosis”. Siguiendo estas pautas Koch encontró además otros microbios patógenos responsables de enfermedades como el carbunco y el cólera.

Robert Heinrich Hermann Koch había nacido en Clausthal el 11 de diciembre de 1843. Era el tercer hijo de un total de once. Su padre era técnico de minas. Se cuenta que aprendió a leer a los cinco años leyendo periódicos y que pronto mostró, como su padre, una gran afición por los viajes, lo que sin duda debió ayudarle en sus desplazamientos a lugares entonces remotos de África y la India para estudiar enfermedades y epidemias  como la malaria y la peste. Estudió Medicina en la Universidad de Göttingen.

Inventos de cocina
El trabajo de Koch, aparte de por su calidad como científico, fue también posible por avances técnicos de su laboratorio que hoy en día son rutinarios, entre ellos la llamada “Placa Petri” y el uso de agar como compuesto para solidificar los medios de cultivo permitiendo la propagación de colonias aisladas descendientes de un único individuo. La primera fue inventada por Julius Richard Petri un colaborador de Koch. Sustituir por agar a la gelatina animal, que, además de ser destruida por muchas bacterias no llega a ser sólida a la temperatura a las que se  incuban, se le ocurrió a otro de sus ayudantes, Walter Hesse, viendo cómo los postres con gelatina de agar que cocinaba su esposa Lina (Angelina Fannie) permanecían sólidas incluso en el verano. A Lina, educada en Nueva York, le había enseñado a usar el agar un vecino que había vivido en Java .

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Añadiendo el medio de cultivo con agar fundido a las placas Petri. Laboratorio de Ramón Díaz, CIB. Foto: Erinia Vicente.

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Discrepancias no sólo científicas
A Koch se le opuso otro influyente biólogo de su época, Rudolf Virchow, quien opinaba que las enfermedades son debidas casi exclusivamente al mal funcionamiento de las propias células del enfermo. Esta rivalidad científica se mezclaba con recelos y rencores sobre las condiciones  profesionales y académicas de cada uno. Otra conclusión de Koch, completamente probada hoy en día,  de que la tuberculosis humana y la bovina son producidas por gérmenes diferente también atrajo múltiples críticas y oposición cuando en 1901 la comunicó en el Congreso Médico Internacional sobre Tuberculosis en Londres.

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Vial de Tuberculina de Koch de 1895 que se conserva en el Charité Hospital, Berlin. Foto de Terry Sharre.

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Todavía es más controvertido el hallazgo de la tuberculina, un extracto del medio donde se cultiva el bacilo de la tuberculosis y cuya procedencia Koch guardó en secreto durante tiempo, se cree que esperando recibir, si se comprobaba que servía para curar la enfermedad, unos buenos ingresos. Finalmente Koch se vió forzado, incluso por causas de política científica, a revelar los detalles, lo que en cierta medida podía ser prematuro. Por aquél tiempo, 1889, Koch, a la sazón cuarentón, se enamoró de una joven de 17 años, Hedwig Freiberg. Es posible que cuatro años después Koch utilizase algunos de los ingresos reportados por la tuberculina para divorciarse de su primera esposa, Emma, y casarse con Hedwig. La eficacia de la tuberculina como cura de la tuberculosis es todavía un tema controvertido, pero lo que sí es cierto es que su uso como herramienta para  su diagnóstico, en lo que fue también decisiva la intervención de Clemens von Pirquet que se dio cuenta de que la tuberculina producía una reacción alérgica,  ha sido muy importante.

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Hedwig Freiberg a la edad en la que conoció a Robert Koch y en la que se ofreció para una prueba con tuberculina. Publicada en Nature con autorización de R. Munch y el patrocinio de la German Science Foundation.

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El poder del amor
El nuevo matrimonio de Koch fue recibido como un gran escándalo por el estamento académico, nada proclive a aceptar conductas personales que se salgan de las normas más cavernícolas, pero lo cierto es que Hedwig no solo acompañó a Koch hasta su muerte en Baden-Baden el 27 de mayo de 1910 por un ataque cardíaco, también fue una pieza clave para demostrar la eficacia de la tuberculina como diagnóstico. Koch, posiblemente con una infección latente y sin síntomas por el bacilo de la tuberculosis, había probado la tuberculina en él mismo, lo que al tratase de una prueba de alergia le había causado una reacción muy fuerte. La joven, no cabe duda de que guiada por su afecto por el científico, se ofreció voluntaria para que se le hiciese la prueba, así se pudo calcular la dosis adecuada para realizar el diagnóstico en individuos no infectados.

GLOSARIO
Placa Petri: Una caja cilíndrica de poca altura, antes fabricada en vidrio y en la actualidad mayoritariamente en plástico, provista de una tapa asimismo circular y de idéntico material. Se utiliza sobre todo en microbiología para cultivar bacterias.
Agar: Una gelatina obtenida de algunas algas que se usa en la cocina tradicional de países asiáticos. No es degradada por la mayoría de las bacterias y una vez solidificada es traslúcida y bastante rígida.

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autor: Miguel Vicente

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Se calcula que a diario mueren de tuberculosis cuatro mil personas. La tuberculosis, una enfermedad producida por el bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis) y que se pensó estaba desapareciendo, vuelve a ser en la actualidad un serio motivo de preocupación.  No sólo es frecuente entre los enfermos de SIDA, a los que ataca por la debilidad de su sistema inmune, también quienes reciben medicación para bloquear el factor de necrosis tumoral, una terapia usada para aliviar algunas enfermedades autoinmunes, pueden ser atacados por el bacilo de Koch con más facilidad. Contribuye a aumentar la preocupación actual el que estén apareciendo cepas de M. tuberculosis que son resistentes a varios de los pocos antibióticos que pueden combatirlo. Que el bacilo de Koch sea difícilmente tratable se debe a varias causas, una es que suele mantenerse en estado de letargo, en el que los antibióticos son menos eficaces, otra acaba de descubrirse: la estructura de la cubierta de las Micobacterias es más compleja y resistente de lo que se creía.

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Clasificación bajo sospecha
En un artículo anterior de este foro se explicaba que la existencia de dos membranas en las bacterias Gram-negativas no solo las hacía distintas de las Gram positivas, sino más resistentes a antibióticos como la penicilina.  Las Micobacterias, entre las que se encuentra el causante de la tuberculosis y el de la lepra, se habían clasificado, por las forma en que se tiñen por la tinción de Gram, como Gram positivas. Sin embargo su capacidad de resistir a muchos antibióticos no casaba con esa clasificación. Ahora se ha observado en gran detalle la estructura de la cubierta de bacterias como Mycobacterium smegmatis y la cepa BCG de Mycobacterium bovis, bacterias emparentadas con el bacilo de Koch pero menos peligrosas, y podemos concluir que su cubierta es más compleja de lo que nos revelaba el método de tinción de Gram.

Tres dimensiones apilando rodajas
Para revelar la estructura de la cubierta de las Micobacterias se ha usado la criotomografía electrónica, una técnica que ya comentamos en otro artículo y que utiliza imágenes de muestras ultracongeladas (para preservar intacta su estructura) obtenidas con potentes microscopios electrónicos.  Primero se obtienen imágenes de la misma muestra tomadas a varias profundidades y vista desde distintos ángulos y a continuación se recompone la estructura en tres dimensiones juntando en un ordenador todas las vistas obtenidas.

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Imágenes al microscopio óptico (arriba a la izquierda) y de criotomografía electrónica (arriba a la derecha y abajo) de Mycobacterium bovis. La imagen de la izquierda es la de un campo con varias bacterias. La imagen a la derecha es una sección de las que se apilan para conseguir la reconstrucción tridimensional. La imagen de abajo incluye en color la estructura tridimensional  de la cubierta, en amarillo dos capas de lípidos (la externa a la derecha) y la pared rígida en azul entre ambas. Imagen: Christian Hoffmann/Harald Engelhardt, MPI of Biochemistry, Martinsried, Alemania.

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Razones para la resistencia
Las imágenes muestran que, además de una doble capa interna de lípidos (grasas) y una pared celular rígida en la que se integran compuestos específicos de las Micobacterias (los ácidos micólicos), hay otra doble capa de lípidos que recubre a estas bacterias. En la complejidad de esta estructura puede encontrarse una de las razones por las que la tuberculosis es tan difícil de tratar. La otra es que, como decíamos, tras infectar al paciente el bacilo de Koch entra en estado de letargo y en esas condiciones la mayoría de los antibióticos son poco eficaces. Curar la tuberculosis necesita un tratamiento prolongado y costoso que no es cómodo de seguir y en el que se corre el riesgo de que algunos pacientes lo abandonen antes de curarse. Saber más sobre la estructura de la cubierta ciertamente que va a ayudar a descubrir mejores antibióticos o a mejorar los que ya tenemos, pero también será necesario conocer mejor el comportamiento de la bacteria cuando está aletargada durante la fase de latencia de la enfermedad.

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C. Hoffmann, A. Leis, M. Niederweis, J. M. Plitzko, and H. Engelhardt. 2008. Disclosure of the mycobacterial outer membrane: Cryo-electron tomography and vitreous sections reveal the lipid bilayer structure. Proc. Natl. Acad. Sci. 105: 3963–3967.

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OTROS FOROS en weblogs mi+d
En el foro Salud pública y algo más pueden consultarse aspectos complementarios sobre la tuberculosis:
Tuberculosis, actualización de una enfermedad reemergente
La tuberculosis mundial en cifras
Día Mundial de la Tuberculosis 24 de marzo

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Inventiva para la defensa
Muchos seres vivos, y especialmente hongos y bacterias, producen compuestos capaces de frenar el crecimiento o incluso matar a algunas bacterias, son los antibióticos. Pero a su vez las bacterias han desarrollado variadas formas de resistencia para neutralizarlos. En unos casos el antibiótico es expulsado inmediatamente tras penetrar al interior de la bacteria, en otros la resistencia se consigue inactivando o destruyendo el antibiótico. Pero las bacterias no serían los seres vivos más ingeniosos del planeta si no hubieran inventado el método de sacar ventaja de la desgracia. Lo último es que existe un número muy grande de bacterias, presentes en el suelo, que se pueden comer los antibióticos.

Los resultados indican que cualquiera de los 18 antibióticos de varias clases (naturales, semisintéticos e incluso sintéticos) que se han probado pueden alimentar a alguna bacteria de entre las presentes en 11 diferentes muestras de suelo de diversa procedencia estudiadas, sin que se necesite otra fuente de carbono adicional. Entre esas bacterias abundan las Burkholderiales y Pseudomonadales, que reúnen las características de tener genomas relativamente grandes, ser metabólicamente muy versátiles y resistentes a los antibióticos, son los carroñeros del mundo bacteriano.

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En los cultivos donde hay una bacteria que los usa como alimento (izquierda) la peniciina y la carbenicilina (que se detectan como picos en las gráficas) desaparecen en un par de días, mientras que donde no hay bacterias (derecha) permanecen durante muchos días.

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Prehistoria bacteriana
Podemos imaginar una historia que ha transformado el mundo de las bacterias desde de sus inicios cuando las bacterias utilizaban los escasos alimentos a su alcance sin ninguna restricción hasta la actualidad en la que la competición de unas con otras y los ataques que las amenazan desde el mundo de los humanos han favorecido la proliferación de mecanismos para producir antibióticos, neutralizarlos e incluso comérselos. Tres sucesos clave pueden delimitar varias eras en esta historia, la prehistoria pudo ser cuando apareció la capacidad de algunos microbios para producir antibióticos y frenar a las bacterias competidoras, y debió suceder mientras las bacterias se limitaban a colonizar los ambientes naturales siendo organismos de vida libre en aguas y suelos. A su vez los microbios que producen antibióticos han de ser resistentes al ataque de su propia arma, por lo que producir un antibiótico necesita la capacidad de ser resistente al mismo. Producción y resistencia son pues mecanismos simultáneos. Muchas bacterias adquirirían esos genes de resistencia como medio de protección. Eso les restaría eficacia para otras cosas, ya que replicar esos genes no sale gratis, pero al menos les permitiría sobrevivir.

Renacimiento y humanismo
En otra era hubo bacterias que debieron escapar a la competencia entre los microbios del ambiente y consiguieron colonizar como comensales o parásitos a otros seres vivos, entre ellas se encuentran las que nos producen enfermedades infecciosas. Así encontraron un hogar, nuestro cuerpo, el de los animales y las plantas, en donde la comida es diferente y donde la competición se establece con otras reglas. Los antibióticos de los microbios del suelo ya no estaban y era por ello superfluo seguir manteniendo genes para resistirlos.

La edad contemporánea
Pero a partir de la segunda mitad del siglo XX el uso masivo de antibióticos para tratar las infecciones los ha devuelto al mundo de las bacterias patógenas y esto ha supuesto una recuperación, por muy diversos mecanismos, de los genes de resistencia que ahora les son otra vez preciosos. No hay que decir que las bacterias que se alimentan de antibióticos son perfectamente resistentes a ellos y que no es impensable, pero sí sería alarmante, que transfirieran a sus parientes patógenas la información que les permite hacerlo. Por ahora no se han encontrado patógenos que se coman los antibióticos, posiblemente porque en los lugares que habitan hay suficiente alimento, pero el que haya bacterias que subsisten con una dieta compuesta solo por antibióticos es otra señal de alarma que no podemos ignorar, porque si algo hay cierto es que en la guerra contra las infecciones la batalla de las resistencias ya está perdida.

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REFERENCIA
G. Dantas, M.O.A. Sommer, R.D. Oluwasegun, and G.M. Church. 2008. Bacteria subsisting on antibiotics. Science, 320: 100-103.

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autor: Miguel Vicente

Equipos españoles lideran dos proyectos para encontrar nuevos antibióticos que frenen las infecciones producidas por bacterias Gram-negativas. Entre ellas se encuentran patógenos peligrosos que pueden infectar a los pacientes ya debilitados de los hospitales o provocar graves infecciones urinarias. Los proyectos están en la fase de tramitación en el área “SALUD” de la Comisión Europea, 

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División de dos bacterias según se ve al miscroscopio. A diferencia de la mayoría de las células de nuesto cuerpo las bacterias como E. coli están genéticamente programadas para multiplicarse sin cesar y muy rápidamente. Incluso si por error (como le debió ocurrir a la bacteria que aparece a la derecha de cada secuencia, ya que es anormalmente larga) se salta una división luego la recupera. Las cifras son los minutos a los que se tomó cada foto. Cullum and Vicente, 1978. J. Bacteriol. 134: 330-337.

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¿Qué son las bacterias Gram-negativas?
Son microbios cuya cubierta está formada por dos membranas entre las que se aloja una capa de peptidoglicano, que es como un corsé que les confiere rigidez. Se las llama así porque esa complicada estructura impide que se tiñan al utilizar un procedimiento que inventó Gram. La tinción de Gram puede colorear a las bacterias carentes de la membrana externa, o sea las que solo tienen peptidoglicano y una membrana, y a las que lógicamente se llama Gram-positivas. En este foro ya hemos comentado un par de Gram-positivas que causan problemas, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, es ahora el turno de las Gram-negativas.

¿Tiene alguna importancia el que a una bacteria la recubran dos membranas en vez de una?
En una bacteria la membrana no solo es su “piel” sino que podemos decir que también son sus pulmones, su tubo digestivo, e incluso su sistema nervioso, de ahí que tener dos membranas no es nada trivial, como a simple vista parecería. Y como con dos membranas no se necesita un peptidoglicano tan grueso las bacterias Gram-negativas son más resistentes que las Gram-positivas a los antibióticos que como la penicilina alteran la rigidez de ese corsé.

¿Son peligrosas las bacterias Gram-negativas?
En la actualidad las bacterias Gram-negativas están siendo mas relevantes en clínica. Algunas, como Pseudomonas aeruginosa, se consideraban un problema menor pues solo infectaba a personas debilitadas como los quemados. Pero hoy en día prolifera en los hospitales donde los pacientes no suelen gozar de perfecta salud, es más debido al uso de antibióticos para tratarles las estirpes de P. aeruginosa han adquirido más resistencias. De hecho las infecciones hospitalarias de P. aeruginosa son mortales en más del 40% de los casos. Es también una infección muy peligrosa que ataca a los enfermos de fibrosis quística.
También ha conseguido llegar a los titulares de los periódicos la estirpe O157H:7 de Escherichia coli porque es la causante de graves y generalmente letales infecciones a través de alimentos contaminados. Esta estirpe es realmente insidiosa pues produce una toxina cuya cantidad aumenta, por un complejo mecanismo, cuando se ataca a la bacteria con los antibióticos que debieran eliminarla. Entre las variedades de E. coli también las hay que pueden producir graves infecciones urinarias, más frecuentemente en mujeres que en varones.

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El proyecto DIVINOCELL buscará inhibidores de proteínas que se localizan en el centro de la bacteria,  justo por donde E. coli produce un tabique para dividirse dando dos células hijas. Vicente et al. 2006.  J. Bacteriol. 188: 19-27.

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Frenar la proliferación de las bacterias
El proyecto liderado por el CSIC (Miguel Vicente), con el acrónimo DIVINOCELL, quiere encontrar nuevos antibióticos para frenar a las bacterias impidiendo que se multipliquen. Para ello va a preparar ensayos que detecten inhibidores de los mecanismos que utiliza  E. coli para dividirse y producir dos células hijas. Asimismo realizará predicciones por ordenador para preseleccionar los compuestos más eficaces y aplicará novedosos sistemas biológicos para aumentar su eficacia. En el proyecto participan doce entidades, cuatro de ellas son empresas. Además de laboratorios españoles participan otros de Francia, Reino Unido, Países Bajos, Hungría, Dinamarca y Chile. De los participantes españoles hay tres laboratorios del CSIC y una empresa que son integrantes del proyecto COMBACT de la Comunidad de Madrid.

Detectar y bloquear las interacciones
AntiPathoGN es el proyecto que lidera la Universidad Autónoma de Barcelona (Xavier Daura) y en él participan diez laboratorios, siendo seis de ellos empresas. Por naciones, además de España, participan Alemania, Francia y Bulgaria. El proyecto aplicará, entre otras técnicas, la informática para identificar las interacciones entre las moléculas que son imprescindibles para la supervivencia bacteriana y también entre las que las dotan de resistencia frente a los antibióticos.

“Small things considered” The Microbe blog
Traducción de un comentario de Ronald Bentley y Joan W. Bennett difundido en el foro “Considerando los pequeños detalles”
13 de marzo 2008

1946 fue un año en el que para muchos países era posible tener una esperanza de futuro. Terminaban los horrores de la Segunda Guerra Mundial y comenzaba la reconstrucción. Se reanudaron los viajes internacionales y, como se fabricaron flotas de aviones, fueron algo más fáciles que antes. Se fundaron las Naciones Unidas, una nueva organización mundial, y la Asamblea General y el Consejo de Seguridad tuvieron sus primeras reuniones en enero de aquel año. En las disciplinas científicas nuevas tecnologías, derivadas de las investigaciones bélicas sobre la liberación de energía nuclear, transformaban la investigación. Estaba en marcha el trabajo analítico que llevaría a la estructura de la doble hélice del ADN y el amplio uso de la biotecnología.

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Cultivo de un Penicillium productor de penicilina y estructura de la penicilina G. Fuente:  Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Instituto de Biología Farmacéutica, de Basilea, Suiza.

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En la medicina, un acontecimiento importante fue la revolución de los antibióticos que permitió controlar muchas enfermedades infecciosas hasta entonces intratables.

Los tres dominios
Hace relativamente poco tiempo que se formuló la tesis de que los ancestros comunes de todas las células divergieron produciendo tres dominios, arqueas, bacterias y eucariotas, estas últimas con su material genético separado del resto de la célula dentro de un núcleo rodeado de una membrana adicional a la que separa la célula del exterior. Se postuló que arqueas y eucariotas podían compartir ancestros comunes, y que ambas los compartían con las bacterias. Asimismo existen indicios de que las células eucariotas derivan de la simbiosis de una bacteria que en un tiempo se instaló a vivir en el interior de algo parecido a una arquea.
Es difícil aventurar si realmente eso ocurrió así, no en balde estamos hablando de sucesos que bien pudieron ocurrir hace tres mil quinientos millones de años, año más o año menos y que no han dejado huellas fiables en el registro de fósiles que es lo que normalmente se maneja para averiguar la genealogía de bichos más consistentes como los dinosaurios. Por eso esta genealogía se obtuvo estudiando la similitud de algunas secuencias de los ARNs del ribosoma, en concreto del llamado 16s ARN, en los seres vivos actuales. Los ribosomas son complejas fábricas moleculares que en el interior de las células se dedican a ensamblar las proteínas a partir de sus componentes, los aminoácidos. Los ribosomas más antiguos podrían ser más parecidos a los de las bacterias actuales que a los de nuestras células.

Evitar el estallido
Hay algunos indicios indicando que las primeras células debían parecerse a una bacteria Gram-positiva, las bacterias que solo tienen una membrana. Entre ellos la organización en el mismo lugar del cromosoma de los genes que codifican las enzimas que catalizan la síntesis de la pared bacteriana junto a los que forman el septo que divide a las hijas en el momento de la reproducción. Es precisamente en la composición de la pared y de la membrana en donde las diferencias entre bacterias y arqueas son muy apreciables. Y esto no es trivial, porque de la presencia de una pared rígida depende que las bacterias no estallen por la presión de su contenido.
Sin embargo hay ahora otras observaciones que apuntan a un origen más moderno de las bacterias, y curiosamente al origen más arcaico de los virus, que son parásitos incapaces de reproducirse por sí solos y a los que generalmente se considera descendientes de las células que parasitan. Estos nuevos datos se han obtenido analizando la estructura de 571 tARNs de diversos genomas.

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El grupo génico dcw de Escherichia coli. La agrupación de los genes que codifican enzimas que intervienen en la síntesis de la pared junto a los que codifican proteínas de anillo de división puede conferir ventajas en las bacterias de forma bacilar, lo que se ha denominado "canalización genómica". Fuente: Vicente et al. 2006. Septum enlightenment: the assembly of the bacterial division proteins. J. Bacteriol. 188: 19-27.

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Fábrica de proteínas
Para sintetizar una proteína, que en definitiva va a ser la molécula con actividad biológica dentro de la célula, se necesita convertir la información de los genes desde el ADN hasta una cadena de aminoácidos que luego se pliega para formar la molécula activa. En este proceso interviene un ARN llamado mensajero que traslada la información desde el ADN al ribosoma. En el ribosoma, donde se ha colocado el mensajero, los tARNs interpretan la información del lenguaje que usan los genes, 64 tripletes (palabras) diferentes, y la traducen al lenguaje de unos veinte distintos aminoácidos que se combinan siguiendo esa pauta impresa en el ADN para formar las proteínas. Para obtener su genealogía, que en un principio usando los métodos clásicos de análisis no parecía arrojar ningún resultado, se ha recurrido a forzar un poco la aplicación del proceso de identificación del parentesco. La constricción ha consistido en no dejar que cada dato de un tARN caiga en el lugar más adecuado a su estructura, sino forzar a los datos a pertenecer a uno u otro de los dominios conocidos, sea virus, bacteria, arquea o eucariota. De esta manera las estructuras que parecen más antiguas son las de los tARNs de arqueas, y sorprendentemente los virus. Y la última sorpresa es que las bacterias se colocan en una etapa más cercana al presente que las células eucariotas.

Evolución modular
Si descartamos que la genealogía obtenida sea errónea, cosa que probarán o refutarán investigaciones futuras, especialmente cuando se determinen las estructuras de los tARNAs de más especies, muy posiblemente lo que los resultados nos indican es que los organismos actuales, incluyendo en ellos a los virus, han surgido por evolución de diversos módulos. Así por un lado los genes de pared y división han podido adoptar una arquitectura que facilita la proliferación de algunas bacterias, mientras por otro los genes de los tARNs han adoptado varias estructuras, cada una de ellas se incorporó a cada dominio en un determinado momento a partir de una reserva de estructuras comunes. Al menos en el caso de los virus esta opción parece casi obligatoria pues mal puede establecerse un parásito sin que exista previamente el organismo al que parasita.

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REFERENCIA
F-J. Sun and G. Caetano-Anollés. 2008. Evolutionary patterns in the sequence and structure of transfer RNA: early origins of archaea and viruses. PLoS Comput Biol 4(3): e1000018. doi:10.1371/journal.pcbi.1000018

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autor: Miguel Vicente

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Investigadores dirigidos por Miroslav Radman, de la Universidad René Descartes, han diseñado unos ingeniosos procedimientos para observar al microscopio la transferencia de ADN desde una bacteria donante hasta otra receptora, y luego seguir en ésta última el destino del material genético recibido.

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Miroslav Radman

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En el artículo dedicado a Joshua Lederberg ya se dijo que las bacterias también hacen el amor, y eso les permite propagar sus características genéticas no solo a sus propios descendientes, que son prácticamente clones idénticos de ellas mismas, sino a los de otras bacterias con las que tienen un parentesco más lejano. Con ello consiguen transferir con frecuencia y eficacia los genes que pueden conferir alguna ventaja para su supervivencia, mal que nos pese a los humanos, pues lo que es bueno para una bacteria, como la resistencia a los antibióticos o la virulencia, no lo es necesariamente para nosotros.

Ya se sabía, desde hace varias décadas, que la capacidad de Escherichia coli para transferir ADN la confiere un conjunto de genes responsables unos de movilizar una copia recién hecha del material genético de la bacteria donante -que en algún caso como las estirpes llamadas Hfr puede involucrar a todo su cromosoma- hasta la receptora, y otros de producir en la donante un órgano sexual en forma de tubo que estaría encargado de contactar con la receptora y también de canalizar la transferencia del ADN. La mayoría de las pruebas de que esto es así se habían obtenido por experimentos de cruces genéticos.

Conjugación en tiempo real
Lo que se ha conseguido ahora es ver esa transferencia al microscopio, pillar a las bacterias en plena faena. El equipo dirigido por Radman ha aprovechado una propiedad del ADN recién replicado, que solo está metilado en la banda antigua y no en la nueva. La metilación consiste en añadir en algunos sitios del ADN una marca química (un grupo metilo) un poco después de la replicación. Esta marca tiene como misión el que la bacteria reconozca su ADN como propio, pues de otra forma lo degrada. Como en la molécula de ADN hay dos bandas ocurre que la molécula recién replicada tiene marcas de identificación solo en una de ellas, la más vieja, y trascurre un tiempo hasta que también se marca la nueva. Durante ese intervalo una proteína, llamada SeqA se pega al ADN semimetilado para impedir que vuelva a iniciarse la replicación de forma prematura, al menos hasta que otra proteína, llamada Dam, marca también la banda recién hecha.

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La conjugación vista en tiempo real. La fila de arriba, tomada con luz visible y con óptica de contraste de fases, muestra cómo se ven al microscopio las bacterias donadoras (las de la izquierda de cada foto) y las receptoras. La fila de abajo, tomada con luz ultravioleta a las mismas bacterias, las identifica porque las donadoras producen una proteína marcada para que sea roja, mientras que en las receptoras se produce la proteína SeqA, que se une al ADN semimetilado, fusionada a una proteína fluorescente (falso color verde). Conforme pasan los minutos la proteína fluorescente de la bacteria receptora, que al pricipio no encuentra ADN semimetilado y por ello está dispersa, se concentra sobre el ADN metilado que le transfiere la donadora. Fuente: Science.

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La cámara indiscreta
Con estos ingredientes los investigadores han construido una estirpe donadora que tiene proteína Dam y por lo tanto tiene su ADN marcado con metilos, o sea semimetilado cuando se replica. Además han usado como receptora a otra bacteria carente por un lado de proteína Dam y en la que la proteína SeqA original se ha sustituido por una variante fusionada a una proteína con fluorescencia amarilla. En consecuencia en la bacteria receptora el ADN no se metila y la proteína SeqA amarilla no tiene ningún sitio preferido a donde ir estando así dispersa por todo su interior. Pero cuando entra el ADN metilado de la donadora y se replica se forma un ADN semimetilado que al no haber Dam permanece en ese estado de una a otra generación y que atrae a la proteína amarilla. A las receptoras las delata entonces la aparición de focos donde se concentra el color amarillo. Además de medir la proporción de bacterias receptoras que reciben ADN, han podido ver cómo el ADN que en principio se agrupa en un solo foco puede fragmentarse a veces en las hijas en sucesivas generaciones, un fenómeno que se cree surge de la mezcla entre dos moléculas distintas, la recombinación, que contribuye a aumentar  la diversidad biológica.

Hay que advertir a quienes lleguen a este artículo como resultado de una búsqueda más antropológica que microbiológica que por si acaso se encuentran al genio de la botella no le pidan como deseo el convertirse en bacteria, pues si bien los experimentos de Radman indican que el órgano sexual de las bacterias donantes alcanza hasta una distancia doble que su cuerpo esa longitud es de unas doce micras, eso sí, haciendo el amor pueden pasarse hasta más de una hora por sesión.

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REFERENCIA
A. Babi, A.B. Lindner, M. Vuli, E.J. Stewart, M. Radman. 2008. Direct visualization of horizontal gene transfer. Science, 319: 1533-1536.

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autor: Miguel Vicente

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“Esos pequeños bichitos” no es único en el panorama de los foros de microbiología, ni seguramente es el mejor o el más popular. Tampoco es el que trata los temas con mayor detalle científico ni posiblemente sea el más actualizado. ¿Por qué escribir por tanto artículos en un foro como éste? Si un par de colegas, Moselio Schaechter (Elio) y Orietta Massidda, me lo permiten voy a traducir parte de los mensajes que nos hemos cruzado hablando de los foros que moderamos. Luego cada lector podrá extraer conclusiones sobre lo que nos mueve a cada uno a “perder” nuestro tiempo en esta actividad y asimismo hacerse una idea del entorno en el que se desarrolla cada foro.

El color negro indica texto del autor, el azul el de los corresponsales.

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Ya de sobra conocido por los seguidores de “Esos pequeños bichitos”, el foro “Small things considered” de Moselio Schaechter informa sobre descubrimientos relevantes en todos los campos de la microbiología, y nos plantea provocativas preguntas, “preguntas talmúdicas”, sobre la naturaleza y las propiedades de los microbios y de los seres vivos en general. Este foro nos invita a pensar ¿envejecen las bacterias? ¿para qué damos clase?. Está escrito en inglés y refleja en gran medida el interés enciclopédico de su principal autor.

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Miguel,
yo sigo visitando tu blog muy frecuentemente y me encanta. Tus artículos y los de tus colegas son de alto interés para un público general. Bien escritos, sobre temas fascinantes. Es una lástima que no tengamos exactamente el mismo propósito, el nuestro es para un público mas especializado, el tuyo para uno mas amplio. Si no, sería muy atractivo intercambiar nuestros hijitos. Pero eso no quiere decir que no sea posible hacerlo de vez en cuando. Lo trataremos.
Chau,
Elio

Querido Elio,
disculpa el retraso en mi respuesta a tu anterior mensaje. Estoy de acuerdo con tu apreciación de que “Esos pequeños bichitos” se dirige a un público más general que “Small things considered”. Esto lo he hecho a propósito, y la razón es muy sencilla: quiero informar a los profesores de instituto, a sus alumnos y al público en general.
No considero necesario escribir un foro en español dirigido a los microbiólogos profesionales, ya que la mayoría, si no todos ellos, usan el inglés como lengua para comunicarse. Para ellos ya tenemos foros como el tuyo. Pero al contrario, es urgente dar a los educadores y a la opinión pública información científica fidedigna en español pues en su mayoría se trata de audiencias que no dominan (muchos ignoran) la lengua inglesa.
Espero que nuestros dos foros se complementen mutuamente, intentaré traducir alguno de tus artículos tan frecuentemente como me sea posible, y si escribo algo más especializado te enviaré su versión inglesa para que consideres su inclusión en tu foro.
Un abrazo.
Miguel

Querido Miguel,
me alegra que seamos francos sobre el objetivo general de nuestros dos foros. Estoy seguro de que el tuyo satisface una necesidad muy importante. Como se hace además de una forma muy elegante, será una aportación especial al público hispanoparlante. Espero que sea leído en América Latina al igual que en España.
Estoy de acuerdo en que los artículos que solapen en nuestros propósitos debemos considerarlos para uso mutuo.
Que sigas bien y mantente en contacto.
Elio

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Distribución de los paises de procedencia de 500 visitantes a "Estos pequeños bichitos" entre el 11 y el 13 de marzo de 2008. Muestra obtenida mediante StatCounter.com

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Orietta Massidda es profesora de Microbiología en el Departamento de Ciencia y Tecnología Biomédica de la Universidad de Cagliari en Cerdeña, experta en Streptococcus pneumoniae, imparte clases de Microbiología a los estudiantes de Medicina. Su foro “L'angolo di Koch” (el rincón de Koch, necesita inscripción) le sirve sobre todo de vehículo para comunicarse con sus estudiantes de manera menos formal que en una clase. Preguntan y comentan temas como si la vacuna para el virus del papiloma humano es o no segura y Orietta responde y les envía referencias bibliográficas y enlaces a documentos audiovisuales para que profundicen en la materia.

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Querido Miguel,
me gusta tu foro, pero leer en español me resulta difícil. Yo he iniciado un foro con mis estudiantes al que llamamos “El rincón de Koch” y está muy bien. Los comentarios están en italiano, pero los artículos que se insertan para discutir están en inglés. Creo que es muy interesante estimular a los futuros médicos con estos temas y alguno de los comentarios que hacen son realmente buenos.
Saludos
Orietta

Hola Orietta,
es interesante ver cómo cada uno de nosotros interpreta los foros de una manera muy personal y diferente.
Saludos
Miguel

Querido Miguel,
el mío no es del todo un foro, es más bien un espacio para estimular a mis estudiante sobre los temas de actualidad en microbiología y para que lean en inglés. Están en la Facultad de Medicina, así que a la mayoría, incluso a todos, lo que les interesa es la microbiología médica. Es más, no todos han captado el “espíritu” del foro y lo utilizan para hacer preguntas. Pero otros hacen comentarios muy buenos. Son muy jóvenes de 20 a 21 años, así que en líneas generales estoy satisfecha. El nombre “el rincón de Koch” se lo pusieron los estudiantes, para recordar a Robert Koch, el microbiólogo alemán que fue el primero en establecer el criterio para clasificar a una bacteria como patógena.
Tu foro es mejor y más profundo y se dirige a expertos en la materia, aunque lo puede leer todo el que esté interesado
Saludos
Orietta

Hola Orietta,
es curioso lo que opinas sobre "Esos pequeños bichitos", porque acabo de tener un intercambio de puntos de vista con Elio con el resultado de que mi foro es para profesores de instituto, alumnos y el público en general, mientras que el suyo ("Small things considered") es para microbiólogos profesionales…
Saludos
Miguel

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¿Concluimos algo? Sí, que a cada uno de los tres nos mueve un propósito diferente, pero que nos lleva a resultados a veces convergentes. Los tres foros reflejan el entorno social y profesional en el que cada uno nos movemos y en los tres se percibe que los microbios apasionan, parafraseando a un presidente de comunidad autónoma: a mí es que los microbios “me ponen”.

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Advertencia: los comentarios favorables a éste foro, que se han mantenido en los textos transcritos, han de tomarse como procedentes de dos amigos, por lo que el autor los agradece pero los toma como eso, comentarios amistosos.

¿Suerte o sabiduría?
Unos días después en su laboratorio londinense de la Facultad de Medicina del Hospital de Santa María, Fleming le echó otra mirada a una de esas placas, ya casi seca, y vio un moho procedente de una espora que la había contaminado. Las bacterias mas alejadas del hongo habían crecido hasta producir unas colonias de tamaño grande, mientras que las colonias más cercanas al hongo eran diminutas. Se cree que durante el tiempo frío el moho se desarrolló lo suficiente para producir penicilina, el primer antibiótico que se utilizó como medicina, al subir la temperatura pudieron crecer las bacterias que Fleming había inoculado, todas salvo las que había matado la penicilina. “De todos modos, las esporas no se pusieron de pie encima de la gelatina para decirme: Oiga, nosotras producimos una sustancia antibiótica”, comentaba Fleming en sus conferencias una vez que, probada ya la eficacia de la penicilina para combatir las infecciones, había recibido el Premio Nobel. Junto a él se les concedió el Nobel, en 1945, al australiano Howard Florey y al alemán Ernest Chain. Los dos habían desarrollado en la Universidad de Oxford los procedimientos para producir penicilina pura a partir del hongo que aisló Fleming.

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Alexander Fleming, su mesa de laboratorio y un variopinto conjunto de cultivos en tubos y placas cuidadosamente desordenados.

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Desarrollo bélico
Durante años el descubrimiento de Fleming pasó casi inadvertido fuera de los círculos científicos porque no fue capaz de producir suficiente penicilina pura como para probar experimentalmente su hipótesis en un animal enfermo. Incluso Fleming tampoco supo clasificar científicamente el moho contaminante, Penicillium notatum, clasificación que realizó Charles Thom, un experto micólogo. Al comenzar la Segunda Guerra Mundial en 1939, fue cuando ante la necesidad de curar las heridas infectadas, se desarrollaron programas de investigación masiva sobre las sustancias capaces de matar a las bacterias. Florey y Chain, que eligieron la penicilina para sus investigaciones, tuvieron la suficiente constancia y ayuda, tanto científica como técnica y económica, para llegar a obtener resultados que no sólo probaron la hipótesis de Fleming sino que hicieron posible la utilización de la penicilina para combatir las infecciones.