Al contrario de muchos científicos de su época Leeuwenhoek no hablaba latín ni publicó nunca un libro, sus descubrimientos los relataba en un lenguaje informal en cartas que, en su mayoría, envió desde 1673 hasta 1723 a la Royal Society (la academia de ciencias del Reino Unido) en cuya biblioteca se conservan. En 1680 fue nombrado miembro de la sociedad y sus más de 300 escritos se compilaron en un par de volúmenes, en holandés y en latín, durante su vida.

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Bacterias de la boca observadas y dibujadas por Leeuwenhoek. “Una increíble gran multitud  de animálculos vivos , nadando más ágilmente de lo que yo antes había visto. Los de más tamaño… retorcían su cuerpo haciendo curvas para ir hacia delante… Es más, los otros animálculos se encontraban en número tan grande que toda el agua parecía estar viva”.

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Leeuwenhoek no fue la primera persona que descubrió los microbios, ya que al menos alguno de sus efectos, como la fermentación, eran conocidos desde antaño, pero sí que fue con seguridad el primero en ver un microbio aislado, en notar que se movía, y dejar registrada su forma y el camino que siguió. Hacía sus observaciones con un instrumento fabricado por él mismo, un microscopio simple, es decir formado por una sola lente diminuta, hecha a mano y técnicamente excepcional, con la que pudo aumentar la imagen hasta 300 veces. No es, pese a su nombre, un instrumento fácil de fabricar ni de utilizar, y Leeuwenhoek, con cierta mentalidad mercantil, pues no en balde era comerciante en telas, no explicó todos los detalles técnicos. Tampoco reveló la técnica que utilizaba para iluminar las muestras. por lo que recomponer sus microscopios y sus observaciones fue un trabajo laborioso. Sus descripciones fueron en principio puestas en duda por la academia y no se aceptaron sin antes enviar a Delft una delegación que las verificó.

El microscopio simple no pasa de ser una lente colocada en un orificio entre dos placas de metal, o sea una lupa. Pero a diferencia de las lupas cotidianas, Leeuwenhoek fabricaba lentes de una gran curvatura, casi esféricas. Posiblemente lo hiciera fundiendo un hilo de vidrio para formar una pequeña gota, que con habilidad conseguía fuera esférica, y tras romper el resto del hilo pulía el punto de rotura a mano. Además de alguno de sus microscopios, se conservan muestras enviadas por Leeuwenhoek a la Royal Society, entre ellas semillas y preparaciones de algas. Los microscopios que utilizamos en la actualidad, que consiguen aumentar la imagen algo más de mil veces, se basan en la combinación de un mínimo de dos lentes, por lo que se llaman microscopios compuestos. En el siglo XVII la tecnología primitiva de la óptica de esos instrumentos aumentaba la imagen diez veces menos de lo conseguido por Leeuwenhoek con sus lupas.

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Microscopio hecho por Leeuwenhoek. Este ejemplar se conserva en el Museo de la Univerisdad de Utrech. Tiene una lente esférica que alcanza los 295 aumentos. Se han publicado varios procedimientos para fabricar réplicas de los microscopios de Leeuwenhoek.

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Anthony van Leeuwenhoek nació el 24 de octubre de 1632, era hijo de Philip Thonisz un cestero de Delft. Fue bautizado con el nombre de Thonis, pero adoptó el nombre Anhonij y le añadió el apellido van Leeuwenhoek, por la cercanía de la casa de su padre a una puerta llamada del león (leeuwen en holandés). Murió en su ciudad natal a los 90 años el 30 de agosto de 1723. Además de los microbios descubrió los espermatozoides y el flujo de la sangre por los capilares. Su afición por las lentes pudo derivar de cuando era aprendiz en una tienda de telas en Amsterdam donde las lupas eran una herramienta de trabajo cotidiana para contar el número de hilos de los tejidos. Fue contemporáneo del pintor Vermeer pensándose que bien pudo ser el modelo que aparece en dos cuadros, El Astrónomo y El Geógrafo.

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El Astrónomo. Algunas opiniones dicen que Leeuwenhoek fue el modelo que Jan Vermeer utilizó en 1668 para  este cuadro.

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En sus propias palabras: “Ninguna vista ha alcanzado mi ojo más placentera que esta de tantas miríadas de criaturas vivas dentro de una pequeña gota de agua”.

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Quienes estos días viajen a Dublín pueden visitar, hasta el 17 de julio, la interesante exposición “Infeccioso: no se acerque”.
Puede que tener miedo sea saludable, nos salva de riesgos innecesarios, pero dejar que nos domine y se convierta en pánico suele ser, por su componente irracional, pernicioso. Hay miedos y pánicos que son difíciles de vencer, pero hay otros que son evitables teniendo un adecuado entrenamiento para evitar comportamientos irresponsables. Resulta chocante que las amenazas de epidemias se encuentren entre esos sucesos que más pánico suscitan entre la gente, cuando en cifras la mayoría de ellas se queda varios órdenes de magnitud por debajo de otras causas de muerte.

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CONTAGIO. La exposición ilustra varios aspectos que recrean una epidemia, entre ellos la simulación por ordenador de cómo se propaga.

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Sin ir más lejos, la tuberculosis produce más de 4000 muertes al día, y bastan diez bacilos de Koch para contagiarla, pero no es noticia ni produce pánico. Por contra, las amenazas de epidemias presentan muchas características de pánicos infundados que son amplificados por la poca cultura biológica del público, y lo que es más grave, de los profesionales de la información no especializada. Dar una información correcta es importante, pero ante la inminencia del suceso la información no basta, es más importante haber recibido una formación adecuada que permita al profesional de la información, y sobre todo al público, evaluarla de forma realista.

Como ejemplo reciente de lo que la adecuada formación científica podría evitar ocurrió al poco de difundirse la noticia de la detección de la gripe A (texmex la llamó alguien ocurrente). Ese día, de entre todos los sitios posibles a los que acudir, un popular programa de radio matutino envió a una de sus reporteras a un mercado a pulsar el ánimo de un carnicero. La entrevista, emitida precediendo a la opinión técnica sanitaria, al menos nos ilustró sobre la calidad del cerdo ibérico, y nunca sabremos si ayudó ese día a vender más o menos salchichas. En entredicho quedó la formación científica de los redactores de la cadena, pues el caso es como si para averiguar algo de los fichajes del Real Madrid, enviasen un reportero a entrevistar a Michael Schumacher.

La exposición “Infeccioso” sumerge al visitante en varios escenarios que suceden en el caso de una infección, desde el contagio y la propagación de una epidemia, hasta las precauciones que se toman en los laboratorios de alto riesgo. Los visitantes pueden obtener su propio ADN, y analizar alguna de sus secuencias para identificar las pequeñas diferencias individuales que contiene. También obtienen información sobre el funcionamiento de los agentes infecciosos, virus y bacterias, y de los mecanismos que el organismo utiliza para defenderse mediante el sistema inmunitario.

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Virus de cristal. Los modelos de cristal, además de ser más cercanos a lo que veríamos si el ojo alcanzase a ver un virus, quieren desdramatizar las imágenes que popularmente se publican y que pueden insidiosamente aumentar el pánico.

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Formar al ciudadano es en general un ejercicio que se practica poco y en tiempos de escasez es de lo primero que desaparece. El problema de la formación científica es todavía mayor, ya que al poco interés se suma la dudosa noción de que carecer de una formación científica básica no es un signo de incultura. Una exposición como la que se presenta en el Trinity College de Dublín, por su dimensión de espectáculo y su proximidad al visitante, puede ser de mayor efecto que varias campañas convencionales de información, al menos en Irlanda lo han entendido así.

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Algo parecido a la exposición comentada presentamos en la VI Feria Madrid por la Ciencia en 2005. En tal ocasión el stand del CNB mostró la exposición  “El ataque de los microclones”.

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autor: Marcin Krupka. Becado por la Fundación “La Caixa” en el Centro Nacional de Biotecnología

El cáncer del estómago es el segundo tipo más común de tumores en los hombres y el cuarto en las mujeres. Dentro del conjunto de los tumores malignos, es el segundo que más muertes causa. El agente principal que provoca este tipo de cáncer es la infección por la bacteria Helicobacter pylori, por ahora la única bacteria capaz de inducir la formación de tumores malignos que se conoce.
Dentro de las varias cepas de H. pylori, que pueden infectarnos las mas virulentas son las que poseen la isla de patogenicidad Cag, que está formada por unos 40 genes. Precisamente la mayoría de los pacientes en los que H. pylori provoca la aparición de cáncer de estómago son los infectados con las bacterias que poseen esta isla de patogenicidad Cag. Alrededor del 1 % de los infectados desarrollan cáncer de estómago y 0,3% el linfoma de MALT (el linfoma de la mucosa asociada al tejido linfoide).

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¿Murió Napoleón Bonaparte de cáncer de estómago?. Durante mucho tiempo se especuló sobre si la muerte del emperador derrocado había sido producida por enveneneamiento con arsénico. Pero los estudios forenses recientes apuntan a que su asesino fue la bacteria, Helicobacter pylori.

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ADVERTENCIA DEL MODERADOR: El contenido de este foro es estrictamente científico y docente, no es un consultorio de salud. Por ello ni estamos capacitados ni autorizados para responder a consultas de carácter médico-sanitario que expongan casos personales. En caso de necesitar consejo médico recomendamos consultar al médico de cabecera o especialista habitual.

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Hay que advertir desde el principio que hasta ahora no se ha explicado con exactitud y en detalle el mecanismo por el que H. pylori induce la formación de cánceres. Sin embargo, el progreso en el conocimiento de cómo se comporta la bacteria, y de cómo una célula humana se convierte en cancerosa van poco a poco convergiendo para arrojar algo más de luz sobre esta enfermedad. Sin duda, el avance que se obtenga en el futuro, nos permitirá no solo entender mejor estos complejos procesos  sino que será crucial para encontrar las terapias más adecuadas para su posible curación.

La causa principal de todos los tipos de cáncer son errores que aparecen en el material genético (ADN) de las células. Son muy diversos los agentes que los provocan, algunos son compuestos químicos (por ejemplo los contenidos en el humo del tabaco), también las radiaciones (incluido el exceso de radiación solar) o agentes infecciosos como H. pylori. A causa de esos errores se pueden producir mutaciones en el ADN, que en algunos casos hacen que  una célula normal sana se convierta en maligna (cancerosa) y esto ocurre porque pierde la capacidad de controlar su crecimiento y proliferación de modo que la célula cancerosa crece y se multiplica más allá de los límites normales ocupando incluso lugares del cuerpo que no le corresponden.

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Por otra parte, las células normales de nuestro cuerpo presentan un comportamiento altruista: cuando se dañan o envejecen, entran en un proceso que recuerda en su bioquímica al desprendimiento de las hojas de un árbol, por lo que se ha llamado apoptosis, una de esas palabrejas que tanto gustan a los científicos pero que no es más que la traducción al griego de la palabra desprendimiento. La apoptosis es una muerte celular programada, un proceso por el que se eliminan células dañadas o incluso, durante algunas etapas del desarrollo del embrión, células que ya no son necesarias para las etapas siguientes. Además de librase de ellas, la apoptosis permite que sus restos sean aprovechados por otras células vivas. Pero las células cancerosas tienen por lo general un comportamiento egoísta, evitan la apoptosis, se propagan sin límites y además pueden invadir otros órganos, de ahí su peligro.

Ya contamos en otro artículo cómo H. pylori se adapta a vivir en un ambiente tan inhóspito como el estómago. La mayoría de los pacientes infectados no muestra ningún síntoma ni molestia y las bacterias normalmente persisten en su estómago durante toda la vida. Pero en otros la infección con H. pylori provoca úlceras gástricas o el mencionado cáncer de estómago.

La isla de patogenicidad Cag, de origen desconocido, es una adquisición relativamente reciente del cromosoma de algunas cepas de H. pylori y los genes que contiene no son imprescindibles para su supervivencia en el estómago ya que hay muchas cepas que carecen de ella. Pero se ha comprobado que, coincidiendo con el alto porcentaje de población que padece cáncer de estómago en esa zona, la mayoría de las bacterias aisladas de las personas que viven en Asia oriental tiene este conjunto de genes de virulencia. Entre los habitantes de la Unión Europea, el porcentaje es significativamente menor (sólo 50% de los infectados). Esto no quiere decir que la mitad de los europeos que tienen H. pylori padecerá cáncer del estómago ya que la posibilidad de tenerlo se acentúa por otras causas, como el tabaquismo, los malos hábitos alimenticios y la contaminación ambiental. También influye el sexo,  el número de hombres que lo padecen duplica al de las mujeres.

En la isla Cag hay varios componentes que intervienen en la patogenicidad de H. pylori. Para empezar hay genes de la isla que dirigen la producción por la bacteria de componentes de una estructura parecida a una jeringa que facilita la entrada de proteínas, como la proteína CagA, desde la bacteria a la célula del epitelio del estómago. A CagA se le atribuye la capacidad de causar el cáncer ya que su efecto es desregular las rutas de señalización dentro de las células infectadas (es decir la comunicación interna entre sus distintos componentes) provocando así cambios en la expresión de muchos genes. CagA afecta al citoesqueleto (el armazón interno de las células) y a la adherencia de las células, de manera que les cambia la forma y las desprende de su entorno. Finalmente hay genes Cag que en la célula de la mucosa gástrica inducen la síntesis de sustancias, como el factor TNF-alfa y las interleukinas, que provocan inflamación en las zonas infectadas. La inflamación desemboca en la formación de radicales libres, como las especies reactivas del oxígeno, que pueden dañar al ADN de las células del estómago aumentando así la posibilidad de formación de cáncer. Todos esos cambios convierten finalmente las células sanas en malignas, y varios de ellos, como la producción de radicales libres, la mutación del ADN en las mitocondrias (encargadas de producir la energía de las células) y la disminución de la capacidad de reparar las lesiones en el ADN (un efecto que favorece la aparición de mutaciones), se ha podido ya demostrar que ocurren en animales de experimentación infectados y en muestras de tejidos obtenidos de pacientes con gastritis crónica.

El caso de H. pylori es, por todo lo dicho, un buen ejemplo de cómo el estudio de las bacterias va a sernos de gran utilidad en el futuro, algo que debiera ser considerado a la hora de establecer las prioridades en la investigación. No olvidemos que un gran número de las enfermedades que, como el cáncer causado por H. pylori, provocan la muerte son infecciones, entre ellas la pulmonía causada por el estreptococo, o la tuberculosis producida por el bacilo de Koch, frente a los que disponemos de pocos antibióticos eficaces.

AMD Machado, C Figueiredo, E Touati, V Máximo, S Sousa, V Michel, F Carneiro, FC Nielsen, R Seruca, and LJ Rasmussen. 2009. Helicobacter pylori infection induces genetic instability of nuclear and mitochondrial DNA in gastric cells. Clin Cancer Res. 15: 2995-3002.

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Foro del día 1 de junio de 2009 en notiweb

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autor: Miguel Vicente

Hasta el día 29 de mayo se puede visitar la exposición Micromundos en el IES Alpajés de Aranjuez. Es un proyecto multidisciplinar en el que los alumnos del instituto, de varias edades, han explorado aspectos diversos del mundo, desde las enfermedades genéticas plasmadas en una instalación titulada “El bosque del genoma”, hasta pequeñas piezas rítmicas ejecutadas con latas o con abanicos, sin olvidarse de poemas haiku y textos mínimos. El proyecto ha evolucionado, como trabajo colectivo, a lo largo del curso 2008-2009, y para la realización de la exposición, que se inauguró el pasado martes 19, ha obtenido una subvención de unos grandes almacenes en una convocatoria en la que han competido varios centros docentes de la Comunidad de Madrid.

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No es este el primer año en el que el IES Alpajés presenta a final de curso una muestra del trabajo colectivo de sus alumnos y profesores, pero quizás este curso, al coincidir con la ausencia de la Feria Madrid es Ciencia, tiene un significado especial. Frente a la política de reducción de gastos a costa del conocimiento y de la cultura, resulta esperanzador que un grupo de chavales dedique parte de su tiempo académico y parte de su tiempo de ocio, a reflexionar sobre la investigación en diversos aspectos. Es un motivo de optimismo comprobar que los docentes del Alpajés, inasequibles al desaliento, han logrado, un año más movilizar a la peña para que, con su entusiasmo, nos expliquen el ciclo del nitrógeno o las frases célebres que conmovieron al mundo. No menos importante, la colaboración de los alumnos y profesores de pastelería y cocina, que prepararon un dulce fin de fiesta de lo más salado.

Como no es cosa de robarles el protagonismo a los muchachos, acabo aquí recomendando que el lector visite la exposición, en la calle Moreras 28 del Real Sitio de Aranjuez, y quien no pueda desplazarse hasta allí, siempre le queda la posibilidad de una visita virtual. Y acabaré con la estrella-poema  que me entregaron en la inauguración. Un poema, que si lo introducimos en el buscador Google, nos llevará hacia Miguel Hernández, Federico García Lorca...

La luna se pierde
en los bosques
entre la pluma
decidida a sangrar
y un verde que se
lamenta
afuera del silencio

Conviene aclarar que Gould, escudándose socarronamente en su condición de paleontólogo, utiliza la acepción vulgar, o menos técnica, del término “bacteria” para referirse a todos los organismos procariotas: bacterias y arqueas. Aunque el debate acerca de la raíz del árbol de la vida no está cerrado, no sabemos muy bien qué hubo antes de las células, lo que sí parece claro es que las primeras formas de vida celulares fueron células procariotas, es decir en las que el genoma no está separado del citoplasma por una membrana. Estas células procariotas aparecieron en la Tierra hace unos 3.500 millones de años y durante los siguientes 1.500 millones de años bacterias y arqueas fueron las únicas formas vivas en este planeta. Después apareció la célula eucariota (con el genoma contenido en una membrana separada de su citoplasma, lo que llamamos núcleo), pero aún tardarían otros 1.500 millones de años en aparecer los organismos multicelulares. Los primeros animales aparecieron hace apenas 500 millones de años.

La sabiduría convencional dibuja la evolución de la vida en la Tierra como un proceso ascedente, con una progresiva transformación de las formas de vida simples hacia otras más complejas. De la bacteria a la ameba, a la medusa, al pez, al anfibio, al reptil, al mamífero, al mono y al hombre… No es casual que esta imagen surgiera durante el último cuarto del siglo XIX, y se desarrollase durante la mayor parte del siglo XX, en plena era de culto a la ciencia y al progreso. De hecho, podríamos considerar esta imagen como un icono de la cultura occidental, y está tan embebida en ella que aún hoy persiste implícita o explícitamente incluso en la enseñanza de la biología.

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Una imagen equívoca. Una ilustración tradicional de la evolución muestra distintas formas de vida apareciendo en diferentes momentos. El esquema es bonito pero transmite una idea equivocada, el que unos seres vivos han sido sustituídos por otros radicalmente diferentes. La imagen correcta debiera mantener, de una a otra época, a los ejemplos que perviven de los seres vivos cuyos ancestros aparecieron en otros tiempos, pero cuyos descendientes aún permanecen en ese momento en la Tierra.

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Gould criticó con frecuencia esta imagen de la evolución como sinónimo de progreso, de cambio hacia algo mejor. El proceso de cambio que integra la evolución biológica no se rige por valores morales. Las especies no avanzan, ni progresan, simplemente cambian, y no existe ninguna gran tendencia hacia formas mejores. La selección natural opera en tiempo presente, y ello implica que selecciona lo que funciona mejor en cada momento y rodeado por unas circunstancias definidas en ese preciso instante, lo que no implica que tenga que funcionar bien siempre. Así de simple, ¿de que sirvió aprenderse la lista de los reyes godos si basta un click para obtenerla en Internet?.

Tampoco existe una tendencia generalizada y en bloque de los seres vivos hacia la complejidad. Es obvio que las formas de vida complejas derivan desde otras más simples, pero eso no significa que las hayan reemplazado. Los monos, mamíferos, reptiles, anfibios, peces, medusas, amebas y bacterias aún perviven entre nosotros. Las formas de vida antiguas persisten, y continúan dando lugar a nuevas formas, algunas más complejas que ellas, y otras no.
Tendemos a percibir la evolución como un proceso de aumento de la complejidad por nuestro propio punto de vista interesado, al fin y al cabo los hombres son más complejos que los peces, y los peces más complejos que las bacterias. Pero ésta es una interpretación antropocentrista de un proceso estadístico simple: la vida en la Tierra empieza en un estado de baja complejidad, la evolución genera variación, y partiendo de una distribución inicial de baja complejidad, el aumento de variación se refleja necesariamente en un aumento de la complejidad.

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Si se midiese la complejidad mediante algún número o alguna combinación sencilla de números (por ej. número de genes, número de células, número de tipos celulares) y se representase frente al número de especies, se observaría que la cola izquierda de la distribución no ha variado apenas entre la biosfera ancestral (línea roja) y la presente (línea azul), porque existe un límite, una complejidad mínima compatible con la vida celular. Sin embargo, la cola derecha ha crecido, porque era la única dirección en la que la complejidad podía variar. Este crecimiento direccional, visto desde nuestra posición interesada, crea la ilusión de un aumento de la complejidad a lo largo de la evolución. Sin embargo, la moda bacteriana de la vida se ha mantenido inamovible durante todo este tiempo. No ha habido un desplazamiento en bloque de todos los seres vivos hacia la complejidad, y la evolución biológica no puede asimilarse a una escalera ascendente que conduce hacia el ser humano. Las bacterias han sido y son la forma de vida dominante en éste planeta tanto en número de especies, como en número de células, y muy probablemente en biomasa total.

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REFERENCIAS
- Stephen Jay Gould, La grandeza de la vida, Ed. Crítica, Grijalbo Mondadori, Barcelona, 1997. Traducción al español de Full House: The spread of excellence from Plato to Darwin, Harmony books, New York, 1996.

- Stephen Jay Gould, Planet of the bacteria, Washington Post Horizon, 1996, 119 (344): H1

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Las formas L son variantes deformes, redondas o casi, de las bacterias, se conocen desde 1930, son osmóticamente inestables porque han perdido la pared celular, la estructura que, como se comentó en un artículo anterior, impide que la membrana estalle por la presión de turgor del concentrado citoplasma bacteriano. Las formas L no sobreviven en ambientes no protegidos, pero se pueden encontrar en sitios recónditos del cuerpo en donde permanecen a veces como bombas de relojería dispuestas a desencadenar una infección a la mas mínima provocación. Las formas L son difíciles de erradicar, ya que al carecer de peptidoglicano no son muy susceptibles a antibióticos como la penicilina, cuya eficacia se basa precisamente en bloquear la síntesis de esta macromolécula. Hay además patógenos como los Mycoplasma que viven en el interior de las células a las que parasitan, y que no tienen peptidoglicano, por no tener no tienen casi ninguno de los genes del grupo dcw, que en otras bacterias alberga gran parte de los genes necesarios para la división y la síntesis de la pared.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Newcastle ha logrado producir formas L de B. subtilis y al observarlas se ha encontrado con alguna sorpresa, estos engendros no solo pueden crecer, incluso se multiplican y lo hacen sin recurrir a los mecanismos que las bacterias normales utilizan. Se construyeron formas L de B. subtilis conteniendo una fusión de FtsZ con la proteína fluorescente de medusa (la GFP) y se observó que aunque se llegaban a formaban arcos fluorescentes, nunca llegaban a completar un anillo, la estructura de FtsZ que interviene en la división bacteriana. El paso siguiente fue construir una estirpe en la que se puede forzar la pérdida del gen ftsZ en determinadas condiciones. Lo sorprendente fue encontrar que esas formas L no solo crecían, sino que podían proliferar.

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Secuencia de imágenes en las que se observa la partición de formas L de Bacillus subtilis.

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Hace poco más de un año autores de Francia y España publicaron que algo parecido a las formas L se podía obtener a partir de Escherichia coli, pero en este caso su multiplicación dependía de una cantidad residual, un 7%, de peptidpoglicano, ya que la inhibición de la proteína PBP3, que sintetiza el peptidoglicano del septo bloquea por completo su división. ¿A qué se puede deber esta discrepancia? En primer lugar a que la receta para producir las formas L usada por los dos grupos es diferente, en el caso de Bacillus se obtienen bloqueando por completo la síntesis del peptidoglicano sustituyendo la expresión natural del operón murE, que contiene genes para codificar varias enzimas necesarias para sintetizar sus precursores, y haciendo que se puedan dejar de transcribir a voluntad, y a la vez bloqueando la síntesis del precursor bactoprenol. Por el contrario lo que se hizo en E. coli fue bloquear la producción de peptidoglicano añadiendo cefsulodina, un antibiótico que bloquea dos de las enzimas, las llamadas PBPs 1A y 1B, que intervienen en el ensamblaje de los precursores del petidoglicano. Pero también debe tenerse en cuenta que nos encontramos ante dos tipos de bacteria muy diferentes con respecto a la composición de su pared, Bacillus es una Gram-positiva, con una pared más sencilla compuesta por una membrana única rodeada de una gruesa capa de peptidoglicano. E. coli por su parte es una Gram-negativa, con dos membranas entre las que hay una capa delgada de peptidoglicano.

Nos quedan algunos interrogantes, uno es cómo se la arreglan las formas L de Bacillus para efectuar la constricción de su membrana. Los autores británicos piensan que quizás intervengan otras moléculas del citoesqueleto bacteriano, como MreB, homóloga de la Actina, y que el proceso pueda funcionar de forma parecida a la emisión de seudópodos. ¿Era este un mecanismo de división en los ancestros de las bacterias?

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REFERENCIAS
M. Leaver, P. Domínguez-Cuevas, J. M. Coxhead, R. A. Daniel and J. Errington. 2009. Life without a wall or division machine in Bacillus subtilis. Nature 457: 849-853.

D. Joseleau-Petit, JC. Liébart, JA. Ayala, and R. D’Ari. 2007. Unstable Escherichia coli L-forms revisited: growth requires peptidoglycan synthesis. J Bacteriol 189: 6512–6520.

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autor: Miguel Vicente

Si algo caracteriza a los virus es que son, en número de individuos, los seres más numerosos del planeta. Habitamos los seres vivos, bacterias, arqueas y eucariotas en un océano de virus que nos utilizan a su antojo para propagarse. A diferencia de las células, los virus no pueden realizar ninguna función vital de manera autónoma, para todas ellas necesitan esclavizar a una célula, a la que, cuando han culminado su multiplicación, acaban por abandonar, y a veces por matar. La verdad es que no sabemos muy bien dónde clasificar a estos molestos entes. Algunos de ellos, como el virus mosaico del tabaco, incluso se pueden cristalizar como si fuesen sal. En este artículo se comenta una reciente publicación en la que sus autores opinan que los virus deben ser definitivamente expulsados del árbol de la vida.

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Adán y Eva expulsados del paraíso terrenal. Ilustración de William Blake para "El paraíso perdido" de John Milton,  fechada en 1808

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1. Los virus no están vivos. Basan su casi bíblica opinión David Moreira y Purificación López-García en diez argumentos, un número asimismo bíblico. Empezando por el más contundente, que los virus no están vivos. Puede decirse, que si bien los virus, ellos solos, no manifiestan signos de vida, no ocurre así cuando se introducen en otro organismo. Pero los autores opinan que en esas circunstancias los virus ni viven ni evolucionan sino que son vividos y evolucionados por las células a las que infectan. Según ellos, los virus son fragmentos celulares que se especializan en viajar de una otra célula, y por ello no se les puede considerar como seres vivos auténticos, al igual que una cremallera de una cazadora cuando está ella sola no es un vestido.

2, 3 y 4. Los virus tienen muy diversos orígenes, no tienen linajes ancestrales y sus linajes carecen de continuidad. Los virus se parecen más a los elementos genéticos como los plásmidos y transposones, especializados en transferirse de una a otra célula, que a las células y como ellos no tienen un origen común, sino que han surgido en diversas ocasiones. Por el contrario las células se piensa que tienen todas un origen común. Además los virus no parece que contengan elementos ancestrales comunes. Si bien algunas de las proteínas de los virus comparten algunas estructuras, muy posiblemente esto sea simplemente porque para realizar una función determinada hay solo un número limitado de estructuras que pueden hacerlo. Por otra parte los virus adquieren genes de otros organismos con gran facilidad, por lo que cualquier linaje se diluye rápidamente al incorporase numerosos genes de diversas procedencias. Ocurriría lo mismo que si tratásemos de trazar nuestro árbol genealógico basándonos en la ropa que hay en nuestro armario.
Cada célula recibe de su madre, por regla general, la mitad de los componentes que ésta posee en el momento de la división, que además están contenidos en una membrana, que también se reparte entre las dos células hijas: es lo que se llama la herencia de la membrana. Los virus no funcionan así, sino que en cada infección viral se multiplican los componentes virales de tal manera que los componentes iniciales quedan por completo diluidos en la descendencia, y lo que es más, aquéllos virus que tienen membrana, no la sintetizan, sino que la toman prestada de la célula que han invadido. La carencia de una membrana heredada es, según los autores, una prueba contundente de que los linajes virales no tienen continuidad. De manera similar nadie sería capaz de trazar nuestro árbol genealógico a partir de nuestra camisa.

5. Compartir hospedantes distantes no significa antigüedad. Este argumento se basa en que los virus tienen la habilidad de cambiar de un hospedante a otro con cierta facilidad, por ejemplo, el virus VIH, que se cree procede de los simios, ha adquirido recientemente la capacidad de infectar al hombre, y el virus de la gripe aviar ha podido pasar de las aves al hombre en más de una ocasión. Esta propiedad hace que sea muy dudoso el que los virus hayan coevolucionado con sus hopedantes y que los virus que infectan organismos muy poco emparentados se hayan originado antes de la divergencia de sus hospedantes. En otras palabras, sería difícil averiguar  quienes fueron nuestros tatarabuelos rastreando el árbol genealógico de nuestro sastre.

6, 7, 8 y 9. Los genes metabólicos y los de traducción que tienen los virus proceden de las células, los virus se los han robado y además es difícil que los conserven. Los virus, como dijimos, no pueden hacer nada fuera de una célula, pero algunos contienen genes que sabemos intervienen en procesos metabólicos, incluso algunos que sirven para sintetizar proteínas, por lo que podrían ser parte de un metabolismo viral esquemático. Pero cuando estos genes se analizan en detalle se comprueba que son todos de origen celular, los virus los han adquirido de las células que parasitan y los transportan de una a otra según la van infectando. Pese a ello, los virus frecuentemente adquieren genes de las células que infectan y los intercambian con gran facilidad. Una vez más nos equivocaríamos de cabo a rabo si creyésemos que, porque compramos la ropa en una de sus tiendas,  el dueño de Zara es nuestro padre. Es más la ropa que ahora tenemos difícilmente se la pondrán nuestros tataranietos.

10. La sencillez no es sinónimo de antigüedad. Como último razonamiento, los autores nos proponen reflexionar sobre que la aparente sencillez de los virus no es un rasgo de que sean primitivos, sino de que por su vida de parásitos han descartado todo lo que les resulta un impedimento para multiplicarse con rapidez. El que un nadador se quede solo con el traje de baño no es porque sea un ser primitivo, sino porque se quita todo lo que le frena la velocidad de su brazada.

La propuesta de que expulsemos a los virus del paraíso, es de todas maneras un tanto radical y en gran medida es un reflejo de la simplicidad de nuestro raciocinio y no es culpa de la complejidad del mundo animado. Como ya apuntaba en el preámbulo de este comentario, los virus viven cuando infectan una célula, y por lo tanto no podemos decir que sean como las piedras, no siempre son seres inanimados, pero nuestra lógica no solo no comprende muy bien, sino que se siente muy inquieta, ante estas situaciones intermedias tan abundantes en el mundo: que la tela no sea blanca ni negra, sino gris natural.

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REFERENCIA
D. Moreira and P. López-García. 2009. Ten reasons to exclude viruses from the tree of life. Nature Rev. Microbiol. 7: 306-311.

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autores:
Jesús Mingorance y Goosen López. Hospital Universitario La Paz
Miguel Vicente. Centro Nacional de Biotecnología

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El Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, la micobacteria, es la bacteria responsable de la tuberculosis, una enfermedad que acompaña desde hace milenios a la humanidad. Es un patógeno profesional, y aunque puede cultivarse en el laboratorio, en la naturaleza no se le conoce otro hábitat aparte del ser humano.

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Larga y peligrosa convivencia. En la costa de Israel se han encontrado esqueletos de personas, que vivieron hace ya 9000 años, con señales de haber padecido tuberculosis.

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Las cifras de la Organización Mundial de la Salud son abrumadoras: un tercio de la población mundial ha sido infectado en algún momento y aunque la mayoría de estas infecciones permanecen latentes, en la décima parte se desarrollará una tuberculosis activa que si no se trata correctamente será mortal en la mitad de los casos. Pese a este desolador panorama, la tuberculosis es una enfermedad tratable con antibióticos, y responde bien al tratamiento, es decir, en la mayoría de casos se cura.

Sin embargo, la micobacteria tiene múltiples peculiaridades, y una de ellas es que para curarla no sirven los antibióticos más habituales. El tratamiento estándar de la tuberculosis se inicia con al menos tres antibióticos llamados “de primera línea” durante dos meses, seguidos por cuatro a siete meses más con dos de ellos. Esto complica bastante la administración de tratamientos correctos y completos, y favorece el abandono de los mismos, especialmente en poblaciones pobres ó marginales y entre quienes no entienden que una mejoría de los síntomas no significa que la enfermedad se haya curado. Un tratamiento incompleto o interrumpido favorece la selección de micobacterias resistentes.

La mayoría de las resistencias a los antituberculosos (que es como se llaman los antibióticos utilizados contra la micobacteria) surgen por mutaciones puntuales espontáneas. Esto quiere decir que en cualquier población suficientemente grande existen algunas micobacterias resistentes a un antibiótico. Es muy poco probable, sin embargo, que exista en un enfermo un mutante doble, el que es resistente a dos fármacos a la vez (para ello sería necesario que albergase en su cuerpo una población enorme de micobacterias). Durante el tratamiento se eliminan selectivamente las micobacterias sensibles, que en principio son la gran mayoría, lo que generalmente conduce a la curación. Pero si el tratamiento se interrumpe antes de tiempo puede suceder que no solo rebrote la enfermedad, sino que ahora las bacterias que la producen puedan ser en su mayoría resistentes a alguno de los antibióticos de primera línea. El peligro es que en este caso, la probabilidad de que existan células portadoras de una segunda mutación que confiera resistencia a otro fármaco deja de ser ínfima para convertirse en algo posible. Los tratamientos inadecuados, ya lo sean por no haberse completado, por haberse aplicado de forma intermitente, ó parcial (tomando alguno de los fármacos, pero no todos), han contribuido a que durante las últimas décadas hayan aparecido micobacterias llamadas MDR (multiresistentes) que son refractarias al tratamiento con dos o más antibióticos de primera línea. En éste caso se deben aplicar otros tratamientos que son menos efectivos, tienen efectos secundarios más molestos e incluyen ya un inyectable. Por otra parte, la tuberculosis MDR, aunque se trate, tiene un pronóstico mucho menos favorable. Más recientemente han aparecido cepas llamadas XDR, con resistencias expandidas, que además de tener las mismas resistencias que las MDR también son resistentes al menos a dos antibióticos de segunda línea incluyendo a uno de los inyectables.

¿Por qué es tan difícil acabar con la micobacteria? Su estrategia defensiva es compleja, y probablemente es el resultado de una larguísima evolución cuyas últimas etapas han sido bastantes milenios de interacción con nuestro sistema inmunológico. Parece obvio que el objetivo de la micobacteria no ha sido el evolucionar para ser resistente a los tratamientos clínicos, que al menos hasta mediados del siglo XX no existían, sin embargo las tácticas que utiliza para defenderse del sistema inmune también pueden ser útiles frente a los tratamientos farmacológicos. A continuación detallamos algunas de las tácticas de supervivencia de la micobacteria.

Táctica 1: Blindaje. Ya se comentó en otro artículo que las micobacterias poseen una doble capa protectora, mucho más parecida a la cubierta de las bacterias Gram-negativas, que son bastante resistentes a los antibióticos como la penicilina. El blanco de  la penicilina es el peptidoglicano, y en estos casos está enfundado entre una capa de lípidos externa y la membrana celular, mientras que en las bacterias Gram-positivas, las más sensibles a la penicilina, el peptidoglicano está en contacto directo con el exterior.

Táctica 2: Camuflaje. Una de las características típicas de la tuberculosis es la formación del granuloma, una lesión inflamatoria crónica formada por macrófagos que rodean una masa de células y bacterias que se creía estaban muertas. Se consideraba antes al granuloma como una estructura para contener y eliminar al agente infeccioso pero ahora se sospecha que el granuloma es también una de las estrategias que utiliza la micobacteria para propagarse al inicio de la infección y para diseminarse. Además el granuloma es un auténtico escondrijo en el que las micobacterias vivas pueden zafarse de los ataques del sistema inmune y resistir mejor a los antibióticos, que no penetran fácilmente en su interior.

Táctica 3: Paciencia. Los antituberculosos, como la mayoría de los antibióticos, son inhibidores de actividades metabólicas esenciales. Entre los antibióticos de primera línea para combatir a la tuberculosis se incluye un inhibidor de la síntesis de ARN mensajero y tres inhibidores que bloquean la síntesis ó la incorporación de ácidos micólicos o de ácidos grasos a la pared celular. Pero la micobacteria tiene un metabolismo muy lento comparado con otras bacterias, su ciclo celular puede estar en torno a las 16 a 24 horas, y esto hace que la concentración de cada fármaco deba mantenerse dentro de los niveles terapéuticos adecuados durante el suficiente tiempo, de varios meses como ya dijimos, para que la inhibición resulte eficaz para matarla. Mientras el enfermo acaba cansándose y a veces abandona, la bacteria prosigue lenta pero implacable.

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Un dragón mortífero. En los cultivos líquidos las células de Mycobacterium tuberculosis tienden a agruparse y a formar grumos con forma de cordones. Esta sugerente imagen muestra un cordón teñido con auramina. Fotografía: Julio Rodríguez-García (Servicio de Microbiología, Hospital Universitario La Paz).

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Táctica 4: Eficacia. La micobacteria vive despacio, pero dista mucho de ser una bacteria torpe. Más bien podría decirse que es meticulosa y extremadamente eficaz. La dosis infectiva de la micobacteria es muy baja, diez bacterias, la cantidad que contiene la gota de un estornudo son más que suficientes para provocar la infección, incluso se sospecha que una célula viva puede bastar para producir una infección, ó para hacer fracasar un tratamiento.

Táctica 5: El proyectil antiproyectil. Como dijimos, los antibióticos de la familia de la penicilina (beta-lactámicos) no son eficaces contra las micobacterias, y ello pese a que el elemento central de su pared celular es el peptidoglicano, y poseen PBPs, que son las enzimas que sintetizan peptidoglicano y las dianas de los antibióticos beta-lactámicos. De hecho, en el tubo de ensayo los antibióticos beta-lactámicos se unen a las PBPs purificadas de micobacterias igual que a las de otras bacterias. Sin embargo, en la célula viva, la baja permeabilidad de su peculiar pared celular, junto con la presencia de una beta-lactamasa muy activa, inutilizan de manera muy efectiva a esta clase de antibióticos. La función natural de las beta-lactamasas, que participan en el metabolismo de la pared celular, puede que no sea la eliminación de antibióticos. Sin embargo, por las mismas razones por las que los antibióticos beta-lactámicos inhiben a las PBPs, porque encajan en su sitio activo y lo bloquean, son ellos mismos degradables ya que igualmente encajan en el sitio activo de las beta-lactamasas en donde son destruídos. Muchos microorganismos producen beta-lactamasas de manera natural, pero muy pocas de ellas son tan activas como las de las micobacterias. La razón probablemente estribe en que la propia complejidad de la pared celular de la micobacteria dificulta el acceso de la enzima a su lugar de acción y por ello se requiere un nivel de actividad mucho mayor. En todo caso, la beta-lactamasa estaba ahí mucho antes de que empezase a usarse la penicilina como medicamento, pero proporciona una resistencia natural muy efectiva contra esta familia de antibióticos.

Una estrategia de ataque nueva. Sí, pero sacada del manual. Ante este panorama, y con la amenaza de las nuevas cepas XDR, la necesidad de nuevos fármacos contra la micobacteria es acuciante, y la búsqueda continúa en múltiples frentes. En un trabajo publicado recientemente se retoman los beta-lactámicos y se demuestra que una combinación de meropenem y ácido clavulánico podría ser útil para combatir la micobacteria. Los dos fármacos son viejos conocidos, están aprobados por las autoridades correspondientes en todo el mundo, se usan habitualmente para combatir otros tipos de infecciones y carecen de efectos secundarios significativos. ¿Entonces, cuál es la novedad? El meropenem es un beta-lactámico de uso hospitalario (no espere encontrarlo en la farmacia de la esquina y mucho menos, como erróneamente se ha dicho en algún medio, en el botiquín casero) de la familia de los carbapenems activo contra un amplio espectro de bacterias. El ácido clavulánico se usa en combinación con antibióticos beta-lactámicos para evitar su degradación por las beta-lactamasas, a las que inhibe, y así potenciar su efecto. Los investigadores observaron que el meropenem es un mal sustrato para la beta-lactamasa de Mycobacterium tuberculosis y se hidroliza muy lentamente, por lo que razonaron que la combinación de meropenem y ácido clavulánico en dosis similares a las terapéuticas podría ser útil contra la micobacteria, y de hecho comprobaron que en cultivos de laboratorio, la combinación es efectiva tanto contra las cepas de laboratorio como contra una colección de aislados clínicos del tipo XDR. Ahora hay que demostrar que la combinación es eficaz también en los enfermos, y ya están en marcha ensayos clínicos dirigidos a ello. Teniendo en cuenta la estrategia defensiva de la micobacteria, parece poco probable que esta sea el arma definitiva contra la tuberculosis, sin embargo, en esta larga guerra hay muchas batallas, y todas las armas pueden resultar útiles en algún momento.

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Una de cada dos personas alberga en su estómago a un asesino en potencia que en el mejor de los casos le causará gastritis, pero que si no se trata adecuadamente puede incluso provocarle un cáncer. Es la bacteria Helicobacter pylori descubierta como habitante del estómago humano por un médico polaco a finales del siglo XIX y que sin embargo pasó luego inadvertida durante un siglo.

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Helicobacter pylori. La bacteria que habita en el estómago y que es la causante de la mayor parte de las úlceras gástricas y de algunos cánceres. Las bacterias se han coloreado en verde y la mucosa gástrica en ocre para obtener una imagen con mayor atractivo visual.

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Se pensaba que ningún organismo podía sobrevivir en un ambiente tan extremadamente ácido como el estómago. Por eso y porque su descubrimiento en 1899 por Walery Jaworski se publicó en un libro escrito en polaco no se le dio importancia, pese a que ya su descubridor sugirió que esta bacteria de forma espiral que  había encontrado producía enfermedades gástricas como la úlcera. Por otra parte, la dificultad para propagarla en el laboratorio no permitió en aquél tiempo someterla a la prueba de los postulados de Koch para cerciorarse de que realmente era el agente patógeno ligado a muchas enfermedades gástricas. Jaworski llamó a esta bacteria Vibrio rugula, y todo se quedó así por un tiempo.

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Walery Jaworski. El gastroenterólogo de Cracovia propuso en 1899 que la úlcera y la gastritis podía ser producida por Vibrio rugula.

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La creencia popular, y con ella la profesión médica, siempre había sostenido que las gastritis y las úlceras estaban provocadas por el estrés o por la comida especiada, por lo que hubo muchas reticencias a la hora de aceptar que en muchas ocasiones estas enfermedades las causa una bacteria. Fue a principios de los años ochenta del siglo XX cuando V. rugula fue redescubierta por los científicos australianos Robin Warren y Barry Marshall que observaron de nuevo la existencia de bacterias en el estómago de los pacientes con trastornos gástricos. Sin embargo no habían conseguido cultivarla en el laboratorio hasta 1982 cuando, sin proponérselo, dejaron crecer los cultivos durante 5 días en el largo fin de semana de la Pascua Florida. Una vez más la casualidad acompañó a una sólida base científica para realizar un importante descubrimiento. A continuación visualizaron al microscopio las bacterias que habían crecido y comenzaron su estudio. La clasificación de la bacteria llevó a que su nombre cambiase un par de veces hasta que finalmente pasó a llamarse, por su parentesco con otras bacterias y por el lugar en el que habita, Helicobacter pylori.

Warren y Marshall sospechaban que muchas gastritis y úlceras estomacales no están causadas por el tipo de comida o por el estrés, sino por H. pylori. Al principio la comunidad científica ponía en duda las hipótesis de los australianos ya que, para empezar, se pensaba que las bacterias no podían sobrevivir en un ambiente tan ácido como es el estómago. Para demostrar que H. pylori provoca enfermedades gástricas, Marshall se usó a sí mismo como cobaya para probar los postulados de Koch: se bebió un cultivo de bacteria pura, desarrolló al cabo de unos días una gastritis y a continuación aisló la bacteria de su estómago. Su enfermedad se curó luego sin ningún tratamiento. A continuación Warren y Marshall demostraron que algunos antibióticos son eficaces para paliar la gastritis. En 2005 fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina.

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Robin Warren (izquierda) y Barry Marshall en su laboratorio de Perth, Australia a mediados de los años 80.

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H. pylori es una bacteria Gram negativa de forma espiral que tiene una media docena de flagelos. Se estima que dos tercios de la población mundial está infectada por ella. En los países desarrollados, debido a las mejores condiciones sanitarias y al uso de antibióticos para su eliminación, la proporción de personas infectadas es sólo una cuarta parte. La vía de transmisión es fecal-oral (falta de higiene) u oral-oral (bebiendo, por ejemplo, de la misma botella). Parece sin embargo que el contacto con poca cantidad de saliva, durante un beso, no es suficiente para provocar el contagio. Se ha visto que en los niños y los ancianos la infección puede a veces desaparecer ella sola.

La vida de H. pylori en el estómago sería imposible si no tuviera mecanismos para contrarrestar el medio ácido. Entre ellos, tiene detectores de la acidez que funcionan indicándole si ha logrado penetrar en la mucosa gástrica, gracias a la capacidad de perforar como si fuese un sacacorchos y ayudada por sus flagelos, hasta una profundidad en la que la acidez ya es tolerable. Además a esa profundidad evita ser arrastrada por el flujo de los alimentos. Por si no fuera suficiente, H. pylori produce grandes cantidades de una enzima llamada ureasa que metaboliza la urea produciendo dióxido de carbono y amoniaco. Ese amoniaco ayuda así a neutralizar la acidez del estómago.

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Impulsado por sus flagelos, a la izquierda de la imagen, Helicobacter pylori se traslada con un movimiento giratorio describiendo una hélice. Así consigue penetrar en la mucosa gástrica como si fuese un sacacorchos.

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La ureasa de H. pylori  es en sí misma otro milagro de la ingeniería desplegada por la bacteria. Cada molécula necesita 24 átomos de níquel para funcionar, un ión metálico muy escaso en el cuerpo humano, por lo que la bacteria ha adquirido unos mecanismos, especialmente dedicados a su captura en los que se integran al menos proteínas de cuatro tipos. De hecho a las cepas de H. pylori a las que artificialmente se priva de tener esas proteínas no consiguen acumular suficiente níquel para que su ureasa funcione y no sobreviven en el medio ácido.

Por lo que llevamos contado la infección por H. pylori no pasaría de ser una molestia más, de hecho solo un tercio de los infectados muestra algún síntoma, aunque  si no se hace un tratamiento con antibióticos, las bacterias, aunque no se perciban por el afectado, suelen persistir en el estómago durante toda la vida. Se ha visto que las bacterias aisladas de individuos que no presentan síntomas de infección son cepas especiales de H. pylori a las que les falta una región compuesta por cerca de cuarenta genes llamada isla de patogenicidad Cag, por lo que se cree que esta región juega un papel importante en la infección. Pero ocurre que a los síntomas más comunes de la infección, las úlceras y algunos tipos de gastritis (en el 10% de los infectados) se une que H. pylori es por el momento la única bacteria capaz de provocar cánceres que se conoce: algo más del 1 % de los infectados pueden desarrollar cáncer de estómago y un 0.3% acaban sufriendo de linfoma de MALT (un linfoma de la mucosa asociada al tejido linfoide). Hasta ahora no se ha explicado con total certeza el mecanismo por el que se producen estos cánceres asociados a la infección con H. pylori.

Por ahora a los pacientes en los que, buscando otras cosas, se detecta una infección asintomática no se les prescribe ningún tratamiento. En individuos enfermos se suele aplicar la triple terapia con amoxicilina, tetraciclina y claritromicina. Por desgracia en los últimos años ha aumentado el número de cepas de H. pylori resistentes a estos antibióticos por lo cual la investigación de nuevos fármacos debería ser una de las prioridades de la investigación actual.

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Las pistas del asesino: Helicobacter pylori y la muerte del emperador

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Foro del día 23 de febrero de 2009 en madridiario

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Para la mayoría del público,  el autor de la teoría de la selección natural, que explicaría el origen de las especies, es Charles Darwin, de cuyo nacimiento se conmemora el segundo centenario el jueves 12. Pocas veces se menciona que posiblemente se le adelantó Alfred Russell Wallace, otro naturalista británico tan excéntrico como el propio Darwin, al menos se le pudo adelantar a la hora de pasar a limpio sus conclusiones. Los dos personajes representan dos formas diferentes de científico, influyente y bien relacionado Darwin, poco conocido y algo marginado Wallace.

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En 1858 Wallace trabajaba en la jungla, y allí escribió, forzado por la fiebre a quedarse en casa, el trabajo que remitió a Down House, el hogar de Darwin.

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Down House, en Kent,  el hogar de la familia Darwin, a donde un día de junio de 1858 llegó la carta de Wallace.

Podemos imaginar la desazón que un día debió invadir a Darwin al leer las cuartillas que Wallace le había remitido desde el archipiélago malayo. Allí estaba, para su sorpresa, la síntesis de lo que Darwin llevaba gestando desde que regresó de su viaje alrededor del mundo, que la diversidad que hoy vemos entre los seres vivos es el resultado de la supervivencia de sus ancestros en un ambiente determinado, que esa supervivencia puede resultar de los rasgos que les diferencian si les ayudan no solo a sobrevivir sino también a dejar descendencia, en dos palabras: la selección natural. Darwin estaba recopilando minuciosamente todas sus observaciones que podían apoyar esa teoría, pero no se decidía a publicarlas. El artículo que traía el correo “Sobre la tendencia de las variedades a divergir indefinidamente del tipo original” describía precisamente la selección natural como causa de la diversidad de los seres vivos. Faltaban, en aquél año de 1858, muchas cosas por saber, ni tan siquiera Mendel había formulado las leyes de la herencia, ni Morgan definido la mutación, pero el esquema básico de cómo se originan las especies estaba, para los dos naturalistas británicos, claro.

Posiblemente nunca conoceremos exactamente la cronología de los hechos. Para empezar Wallace deambulaba frecuentemente por la selva de Indonesia en estado catatónico, aquejado de fiebres producidas por la malaria y sin saber muy bien qué día o a veces ni qué mes era, por lo que será difícil que sus cartas proporcionen algún día un registro temporal absolutamente fiable. Calculando lo que en 1858 tardaba en llegar el correo desde Indonesia a Inglaterra y las fechas de partida registradas para los barcos con escala en la isla de Ternate, donde Wallace la escribió, debió echar su carta el 9 de marzo. Bueno, echar la carta no la echó, se la debió entregar al capitán de un barco holandés que luego la transfirió en Singapur a una valija de correo con destino a Sothhampton en Inglaterra. Tres meses después, a primeros de junio, la carta debió llegar a su destino. El sobre, que alguna fecha fiable de su paso por Singapur o su llegada a Londres podía llevar, se ha perdido. Existe no obstante el sobre fechado de otra carta que Wallace envió a la vez y que llegó a su destino en Leicester el 3 de junio.

No fue hasta el 1 de julio, cuando Darwin presentó a la Sociedad Linneana dos extractos de sus notas sobre el origen de las especies, que también se divulgó el artículo que Wallace le había incluido en su carta. Lo que ocurrió en el mes de junio tan solo puede conjeturarse. Algunos sospechan que a Darwin se le iluminó la mente cuando leyó el conciso y riguroso artículo de Wallace, nunca lo sabremos. Pero el hecho cierto es que en la reunión del 1 de julio el orden en que se leyeron las contribuciones, sugerido por los amigos de Darwin, dio prioridad a sus extractos sobre el trabajo completo de Wallace, y que esto condujo a que la fama, y la controversia que suscitaron esas ideas, se asociase a Darwin. ¿Fue este “delicado acuerdo” un procedimiento correcto?

Desde luego que no ha sido el único caso en el que un autor poco conocido, más joven o menos influyente encuentra que uno de sus manuscritos no se publica hasta que no ha completado unos cuantos experimentos sugeridos por un evaluador. A veces curiosamente cuando se lo aceptan y se publica aparece a la par que otro trabajo escrito por un personaje influyente sobre el mismo tema. Al fin y al cabo la ciencia es una actividad humana, con todas sus servidumbres.

¿Y todo esto realmente tienen importancia? ¿No es lo más importante que avance el conocimiento? Creo que sí importa, Wallace era un socialista utópico influido por Robert Owen y a diferencia de Darwin y de sus partidarios entendía la evolución como cambio o variación y no como progreso. La evolución vista por Wallace quizás excluyese ya la intencionalidad, algo que ha adquirido relevancia ante alternativas acientíficas que imaginan un plan que dirige la aparición de las diversas especies y en particular de la especie humana.

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REFERENCIAS
- A.C Brackman. 1980. A delicate arrangement: the strange case of Charles Darwin and Alfred Russel Wallace. Times Books, New York.

- J. Klein. 1981 An indelicate unveiling of a delicate arrangement. Immunogenetics. 14: 553-554.

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Foro del día 9 de febrero de 2009 en mi+d


Foro del día 9 de febrero de 2009 en notiweb

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Staphylococcus aureus, el estafilococo dorado, es una pequeña bacteria que convive pacíficamente con el ser humano, pero que también puede producir infecciones, en algunos casos muy graves. La historia reciente de los aislados clínicos de S. aureus es un extraordinario ejemplo de evolución de un microorganismo patógeno ocurriendo delante de nuestras narices, y también dentro de ellas… En algunos casos el resultado, el llamado CA-MRSA, es una bacteria resistente a los antibióticos, muy virulenta y por lo tanto muy peligrosa, el “estafilococo feroz”.

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El estafilococo identificado. La Dra. Francoise Perdreau-Remington, directora del laboratorio de Epidemiología Molecular del Hospital General de San Francisco muestra una placa con estafilocco.  Foto: Michael Macor.

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S. aureus es una pequeña bacteria esférica, un coco, del grupo de las gram positivas, capaz de vivir en diversos ambientes, tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas. En relación con el ser humano, se le considera un microorganismo saprófito, que vive sobre la piel, la mucosa nasal y la orofaringe. Ocasionalmente puede producir diversas infecciones en la piel y heridas superficiales pero también, menos frecuentemente, osteomielitis, artritis, endocarditis, neumonías y otras infecciones graves. También es capaz de formar películas (biofilms) sobre superficies inertes, como catéteres ó válvulas cardíacas. Como buen patógeno oportunista, S. aureus está muy bien equipado en lo que se refiere a elementos de ataque y defensa, lo que llamamos habitualmente genes de virulencia, que le permiten penetrar los tejidos y resistir los ataques del sistema inmunológico.

Desde el punto de vista genético, S. aureus es un microorganismo altamente clonal. Como además tiene una gran capacidad de dispersión, la mayoría de los aislados clínicos pertenecen a un puñado de linajes, o clones, de distribución mundial que se parecen mucho entre sí, aunque difieren en el contenido en genes de virulencia y resistencias a antibióticos. Estas diferencias son importantes porque determinan tanto la agresividad de la infección como su susceptibilidad al tratamiento.

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Staphylococcus aureus. Foto: Rocky Mountain Laboratories.

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MRSA: Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
Ya en 1948 se detectaron los primeros casos de infecciones por estafilococos portadores de penicilinasa, y por tanto resistentes a la penicilina. En 1961, apenas tres años después de la introducción en la clínica de la meticilina, una variante de la penicilina resistente a las penicilinasas, se describen los primeros casos de cepas resistentes a estos nuevos antibióticos. Desde entonces, estas cepas de S. aureus resistentes a meticilina (abreviado SARM, aunque se utiliza más comunmente el inglés MRSA), se han ido extendiendo por todo el mundo y en algunos países constituyen una fracción importante de todos los aislados clínicos. La resistencia a meticilina la confiere el gen mec, que codifica para una proteína fijadora de penicilina, PBP2a. La proteína PBP2 de S. aureus participa en la síntesis de la pared celular, actividad que en esta bacteria está asociada tanto al crecimiento como a la división celular. Los antibióticos de la familia de los betalactámicos se parecen estructuralmente al sustrato de las PBPs, y se unen a ellas ináctivándolas de manera irreversible. La proteína PBP2a tiene baja afinidad por el antibiótico, y por tanto se mantiene activa en presencia de las dosis que pueden emplearse en la práctica clínica. La expansión de los MRSA desde mediados del siglo XX es un fenómeno sorprendente, no sólo por su rapidez, sino porque se trata en realidad de una serie de ondas epidémicas superpuestas. Se conocen en este momento dos grandes grupos de cepas MRSA que corresponden a líneas evolutivas diferentes pero que parecen estar confluyendo en la actualidad.

HA-MRSA: patógenos relacionados con el ámbito sanitario
Los primeros casos de MRSA se describieron en la década de los sesenta, y eran en su mayoría brotes e infecciones hospitalarias (de ahí el acrónimo HA-MRSA, por hospital-acquired-MRSA). La proporción de estafilococos resistentes frente a los sensibles a meticilina ha ido aumentando con los años, llegando a ser en España un 20-30 % de los aislados clínicos. De forma paralela se ha ido ampliando el entorno en el que se producen las infecciones, y actualmente no se les considera patógenos exclusivamente hospitalarios, sino de forma más general, relacionados con el ámbito sanitario. La definición oficial de HA-MRSA incluye a todos aquellos aislados obtenidos de pacientes que tienen contacto habitual ó reciente (en un período inferior a un año) con hospitales u otras instituciones sanitarias (residencias, centros de diálisis, etc.).
Los HA-MRSA suelen ser responsables de neumonías, infecciones de heridas quirúrgicas, e infecciones asociadas al uso de catéteres. Suelen llevar asociadas resistencias a otros antibióticos, en concordancia con el paradigma de las multirresistencias que establece que son seleccionadas por la tremenda presión antibiótica que se ejerce en los hospitales, y en el ámbito sanitario en general. La multirresistencia es un problema grave porque limita fuertemente las opciones terapeúticas, aunque en el caso del MRSA suelen quedar opciones disponibles como la vancomicina ó el linezolid.

CA-MRSA: el estafilococo feroz
En 1993 se describieron los primeros casos de MRSA no asociados al ámbito sanitario. Los CA-MRSA (de community-acquired MRSA, MRSA adquiridos en el ámbito comunitario) se han extendido desde entonces por todo el mundo. Se manifiestan en brotes epidémicos locales, pero también se dan casos aislados, que habitualmente producen infecciones de piel sin muchas complicaiones. Con cierta frecuencia pueden resultar en infecciones más graves: neumonías necrotizantes, osteomielitis, endocarditis, etc. No suelen llevar asociadas resistencias a otros antibióticos y se caracterizan por ser muy virulentos. Uno de los clones más agresivos es el USA300, que se ha extendido en los últimos años por los Estados Unidos, y ha sido descrito ya en Europa en varias ocasiones. El riesgo de infección por USA300 es mayor entre los hombres homosexuales sexualmente activos, por ello ha sido presentado por algunos medios de comunicación como el SIDA del siglo XXI ó la nueva epidemia de los homosexuales. Sin embargo, la infección no se limita, ni mucho menos, a la población homosexual, puede afectar a cualquier persona, y recientemente ha entrado en el ámbito sanitario, siendo ya responsable de diversos brotes epidémicos hospitalarios en Estados Unidos. La aparición de brotes hospitalarios producidos por CA-MRSA distintos al USA300 ha sido descrita en varias ocasiones en diversos lugares de todo el mundo, y parece indicar que los CA-MRSA se están introduciendo en el ámbito sanitario.
Los análisis genéticos muestran que USA300 es un grupo clonal, es decir, todos los aislados provienen de un ancestro común. Sin embargo, no es el único clon de CA-MRSA, varios análisis realizados con aislados de todo el mundo muestran que existen diversos clones de CA-MRSA, y que han surgido de manera independiente en repetidas ocasiones.

La evolución del estafilococo feroz
La evolución de los CA-MRSA es un tanto enigmática. Los diversos clones se han originado de manera independiente, y lo han hecho fuera del ámbito sanitario, donde la presión antibiótica es baja. Esto sugiere que los CA-MRSA han surgido en respuesta a un modo de selección puntual. Si los CA-MRSA tienen mayor transmisibilidad ó capacidad de dispersión que el resto de los estafilococos, como sugiere la rapidez con la que se han extendido por todo el mundo, la selección local y limitada en el tiempo que se produce cuando una persona recibe un tratamiento antibiótico podría ser suficiente para mantener el gen de resistencia en la población, incluso si, como es el caso, la mayoría de los portadores no están tomando antibióticos. No hay que olvidar que el 80% del consumo total de antibióticos se produce fuera del ámbito hospitalario, y que, aunque globalmente la presión antibiótica en el medio comunitario sea baja, existen en todo momento una gran cantidad de individuos recibiendo tratamientos antibióticos por diversas infecciones, que actuarían como puntos de selección y amplificación de la población MRSA. Este fenómeno de “selección puntual y adaptación global” sería análogo a los procesos de selección periódica estudiados ampliamente por los genetistas, y aunque destaca por la rapidez con la que se ha producido la dispersión geográfica hasta alcanzar el nivel de pandemia y por la gravedad de las infecciones que puede producir, no es un fenómeno exclusivo del estafilococo. Otras bacterias en las que se han seleccionado resistencias a antibióticos en el ámbito comunitario son el neumococo (Streptococcus pneumoniae) resistente a betalactámicos, ó la Shigella multirresistente. No conocemos cuales son los factores que determinan la selección de un microorganismo y no de otro, ó qué antibióticos y en qué cantidades favorecen la selección de unas u otras resistencias en la comunidad. Estas son, sin duda, cuestiones difíciles de estudiar pero que deben abordarse si queremos llegar a comprender por qué se extienden las resistencias a antibióticos.

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GLOSARIO

Aislados clínicos: en microbiología clínica se llama aislados clínicos a las cepas ó clones obtenidos de muestras de pacientes y a los que se atribuye un papel causal en una infección.

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autor: Miguel Vicente

Los Darwin, cuyo domicilio en las afueras de Londres está en Down House en el condado de Kent, celebran el 12 de febrero el cumpleaños de Charles Darwin, que nació en Shrewsbury en 1809. La dueña de la casa, Emma Darwin, de soltera Wedgwood, se encarga de dirigir al servicio para agasajar a los invitados, la comida ha de estar a la altura de la ocasión, de la bonita vajilla decorada con nenúfares de la fábrica de porcelana de su abuelo Josiah y ser llevadera para el delicado aparato digestivo de su marido. No vamos a llevar ninguna botella como obsequio, la cena en Down no suele acompañarse con vino, que por su delicada salud, tan mal sienta al cabeza de familia.

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El comedor de Down House. La casa de la familia Darwin se encuentra en Kent, el condado llamado "El jardín de Inglaterra", al sureste del país, un lugar muy propicio para los experimentos que el Señor Darwin hace para estudiar las orquídeas y otras plantas.

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No sabemos a ciencia cierta qué enfermedad aqueja a Charles Darwin, se ha propuesto que bien puede ser una enfermedad autoinmune, la enfermedad de Crohn que afecta al tracto gastrointestinal provocando su inflamación crónica y una serie de síntomas asociados como vómitos y diarreas. No está completamente descartado que en alguna de las etapas de la enfermedad de Crohn, ya sea en su desencadenamiento o más tarde de manera oportunista, intervenga de forma indirecta alguna bacteria, las sospechas se basan en que, pese al origen autoinmune de la enfermedad de Crohn, hay una enfermedad muy parecida en el ganado, la enfermedad de Johne, causada por Mycobacteium avium sbsp paratuberculosis, un pariente del bacillo de Koch. Pero a lo que vamos, la señora Darwin se esmera para ofrecer unos guisos saludables a tono con la celebración. Como microbiólogos que somos nos interesa saber cómo de importantes son los microorganismos en la dieta de los Darwin.

Para enterarnos un poco vamos a curiosear en el recetario que Emma Darwin ha compilado, incluso ayudada por su esposo que vemos ha anotado de su puño y letra la forma de hervir el arroz. A grandes rasgos en las recetas de la Señora Darwin abundan los procedimientos para evitar que los alimentos se echen a perder por hongos y bacterias; mermeladas, jaleas, encurtidos y salazones son procedimientos casi universales y conocidos desde antaño para prolongar la vida de frutas, verduras, carnes y pescado impidiendo que crezcan sobre ellos los microorganismos que los estropean. Un procedimiento poco frecuente que prescribe el recetario es el uso de alumbre (sulfato de aluminio) para una receta de salsa para pescado, posiblemente con similar propósito al que en otras mesas se consigue con el limón para encubrir un producto poco fresco.

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Para hervir arroz. Echar sal al agua, y cuando hierva verter el arroz. Tener hirviendo durante doce minutos, cronometrados, escurrir el agua y dejar reposar la olla en las brasas durante diez minutos- el arroz estará listo para servir. Página 24 del recetario de Emma Darwin con la caligrafía de su esposo.

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Menos atención se presta, en las recetas que apresuradamente leemos, al uso de microorganismos como modificadores de las propiedades de los alimentos. Aún así en la cocina de Down House se usan, como es previsible, productos como el vinagre, el vino y los licores que resultan de la acción de bacterias y levaduras sobre jugos azucarados de procedencia vegetal. El vinagre, como ha encontrado Msr. Pasteur en la vecina Francia, es el resultado del “picado” del vino por acción de bacterias como Acetobacter aceti, que utilizan el etanol como alimento y lo convierten en ácido acético. Este era un gran problema para el transporte y conservación del vino hasta que se descubrió que la acidificación se podía frenar en ausencia de oxígeno, a lo que ayuda embotellar el vino, o bien eliminar las  bacterias por el proceso de calentamiento a temperaturas moderadas inventado por el mismo Msr. Pasteur. Muy exótica es la utilización de la salsa de soja como condimento para preparar unos medallones de vaca. Muy usada en la cocina China, país donde se originó, la salsa de soja, que se importa al Reino Unido desde el siglo XVII, es un producto de la fermentación de la judía de soja con un moho, el Aspergillus oryzae.

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Emma Darwin, de soltera Emma Wedgwood. Retrato a la acuarela encargado en 1840, dos años después de su matrimonio con su primo Charles, por su padre Josiah Wedgwood hijo, al pintor George Richmond.

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En varias recetas de pudines se instruye al cocinero para añadir un licor, se usa el nombre genérico de brandy, así que no sabemos si se le añadirá un destilado de vino proveniente de regiones más templadas, o será whisky obtenido de la cebada de las tierras de Escocia. Charles Darwin pasó un par de años en la Universidad de Edimburgo intentando evitar estudiar Medicina. En cualquiera de los dos casos habrá intervenido en su producción una levadura. Lo mismo que para hacer el pan, cosa que Emma da tan por sabida que ni siquiera lo ha anotado en su libro.

Se usa además en varios platos otro ingrediente, el queso, un alimento al que la colaboración de microorganismos como bacterias y hongos puede aportar un sabor muy apreciado. El Streptococcus cremoris es una bacteria que imparte aroma y sabor al queso de Cheddar, y no sabemos si también se usará a veces, para algún suflé, queso Stilton, en el que las vetas azules del moho Penicillium roquefortii añaden un sabor picante inconfundible.

El Señor Darwin, en su libro titulado “Sobre el origen de las especies por selección natural” ha hecho un relato plausible, en gran parte argumentado por las experiencias de su viaje alrededor del mundo en el velero Beagle, sobre algunos procesos que han podido contribuir a la diversidad de los seres vivos. Esto es algo que también nos ha contado al mismo tiempo el señor Alfred Russel Wallace tras sus experiencias en Indonesia y Malasia. Darwin en su libro no incluye a los microbios, pero incluso él, siendo tan insigne dentro de la ciencia británica, no puede eludir su influjo en la vida diaria, hasta a la hora de comer.

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Las recetas de Emma Darwin están reproducidas en facsímil en la página web que recopila todos los escritos  de Charles Darwin. Para preparar este artículo se ha utilizado la versión actualizada, abreviada y comentada por Dusha Bateson y Wesley Janeway publicada en 2008 por la editorial Glitterati de Nueva York, con el título Mrs. Charles Darwin’s recipe book revived and illustrated.

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La olla a presión de mi cocina resiste, según indica lo grabado en su tapa, 1,5 bares, es decir 1,48 atmósferas. Pero la pared de una bacteria está preparada para aguantar una presión de al menos 4 atmósferas, más incluso que las ollas a presión para uso industrial. Esta resistencia al estallido la consiguen mediante una funda de peptidoglicano que las envuelve por fuera de la membrana citoplásmica. La bioquímica nos dice que el peptidoglicano es como una malla, resistente aunque porosa, pero no nos permite ver la forma en la que se disponen la urdimbre y la trama en el tejido. La repuesta que ha obtenido el grupo de Grant Jensen, especialista en viajes alucinantes, indica que la urdimbre del peptidoglicano se coloca paralela a la superficie de la membrana formando aros como los de un tonel, la trama entrelaza unos con otros y el conjunto se ajusta a la bacteria casi como el guante a la mano.

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Tres posibles modelos para la estructura del sáculo en una bacteria. El panel de la izquierda es la disposición en panal similar a la de algunos felpudos, las cadenas glucídicas serían cortas y perpendiculares a la superficie como las paredes de las celdas del panal. En el del centro las cadenas glucídicas se dispondrían como las ballenas de un corsé, mientras que en el panel de la derecha se muestra cómo se colocarían en el tercer modelo siguiendo el patrón de los aros de un tonel.

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Uno de ellos, el propuesto mas recientemente, sugería que el peptdoglicano estaba hecho como un panal de abejas con las paredes de las celdas perpendiculares a la superficie de la bacteria, sería como uno de esos felpudos formados por cortos tubos pegados unos a otros, un diseño ciertamente muy resistente. En otro modelo, el más antiguo, se había propuesto que la urdimbre se colocaba a lo largo del eje longitudinal de la bacteria como las ballenas de un corsé. Y además estaba el modelo “tonel” en el que los hilos de la urdimbre se dispondrían como los aros de un barril. Ninguna imagen de las que teníamos podía decirnos cuál de los tres era el más parecido a la realidad.

Imágenes del sáculo.
El trabajo que presentan Jensen y su grupo suministra unas imágenes, reconstrucciones tridimensionales y películas del sáculo de Caulobacter crescentus, la bacteria en la que hace un año nos mostró un viaje alucinante para visitar el anillo de FtsZ, y de Escherichia coli. El sáculo es lo que queda de quitare a la bacteria todo menos el peptidoglicano, digamos que es como si a un cristal de seguridad de los que llevan una malla de alambre embutida le quitamos todo el vidrio y nos quedamos solo con el alambre. Las dos son bacterias Gram-negativas, en las que el peptidoglicano es más delgado que en las Gram-positivas. La bioquímica nos dice que el peptidoglicano está compuesto por cadenas de azúcares entrelazadas por puentes de péptidos. Que el sáculo no es rígido ya era conocido, y lo que recuerda es a una bolsa de papel vacía y aplastada. Esa bolsa es, en las bacterias Gram-negativas, lo suficientemente delgada como para poder aplicar las técnicas de microscopía electrónica de alta resolución y obtener secciones ópticas de la preparación, a manera de rodajas que  puestas luego una encima de otra sirven para recomponer la muestra en todo su espesor.

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Una sección del peptidoglicano de E. coli. Las dos capas corresponden a los dos lados del sáculo, que estaría aplastado y arrugado como una bolsa de papel vacía.

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Lo que se obtienen es una reconstrucción del sáculo en la que, mediante sofisticados cálculos, asistidos por un ordenador, del volumen que debe ocupar el peptidoglicano se ve que las cadenas glucídicas que forman la urdimbre, más gruesas que los puentes peptídicos que forman la trama, se disponen paralelas a la superficie, algo que no casa con el modelo de felpudo en panal. Además están colocadas perpendicularmente al eje longitudinal de la célula, o sea que tampoco pueden corresponder con la posición en la que las ballenas están cosidas en un corsé. Lo que más se aproxima a la forma en la que el peptidoglicano se coloca en el sáculo, y por extensión en la célula, son aros parciales de cadenas glucídicas que no circundan por completo la circunferencia del cilindro y que se encuentran algo inclinados a uno u otro lado y conectados por puentes peptídicos, la trama, que son aproximadamente perpendiculares a ellos. Realmente el peptidoglicano se asemeja más a un paño no tejido, como algunas bayetas de cocina, ya que urdimbre y trama se colocan,  a diferencia de un tejido, en el mismo plano.

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El sáculo de Caulobacter crescentus visto desde arriba. En los paneles B y C se muestra la imagen de un sector de la superficie del sáculo en dos fases del proceso de cálculo que se aplica para obtener la imagen D en la que se revela el entramado del peptidoglicano. Recuadrado en azul se ha colocado la imagen de un modelo molecular de 9 unidades de la trama glucídica.

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¿Cómo alargar una malla rígida?
Las imágenes muestran que la separación entre los segmentos de la urdimbre no es homogénea, por lo que no parece probable que el crecimiento a lo largo del eje longitudinal de la célula pueda proceder según se había sugerido en un atractivo modelo (el llamado “tres por uno”) que proponía que uno de los hilos de la urdimbre funcionaba como raíl sobre el que la maquinaria de síntesis avanzaba y, a la vez que lo degradaba, iba depositando tres nuevos hilos permitiendo así la extensión de la superficie que por cada pasada de la máquina duplicaba el número de hilos. Si bien se han propuesto que algunas proteínas del citoesqueleto de las bacterias con forma de cilindro (bacilos) que se colocan en hélices pueden guiar la síntesis de la pared celular, queda ahora por descubrir cómo funcionan. ¿Giran como un sacacorchos o se estiran y encogen como un muelle? Cualquiera de los dos mecanismos debiera ser suficiente para hacer un barrido de la superficie de la bacteria a lo largo de todo el eje del cilindro.

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autor: Miguel Vicente

Mientras las bacterias patógenas han adquirido más resistencias a los antibióticos en uso, ha crecido la dificultad para encontrar nuevos antibacterianos que renueven el arsenal terapéutico con el que se combaten las infecciones. La gravedad del problema, que se complica por las dificultades de diversa índole que entraña el descubrimiento de nuevos antibióticos, lleva a que muchos científicos planteemos si en el próximo futuro estaremos inermes frente a las infecciones.

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La cara oculta de las bacterias patógenas. A mediados del siglo XX la inmensa mayoría de las infecciones causadas por bacterias se podían curar con los antibióticos recién descubiertos, como la penicilina y la estreptomicina. Paulatinamente, tanto por la extensión en el uso de estos antibióticos de primera generación, como por el abuso y el mal uso de ellos, las bacterias infecciosas se hicieron resistentes a ellos y a los derivados semisintéticos, diseñados para superar las resistencias. La evolución del ingenuo joven Anakin Skywalker hasta el malvado Darth Vader en el Episodio III de Star Wars es lenta pero imparable, como lo son la aparición de cepas resistentes entre las bacterias patógenas.

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¿Por qué cada vez se encuentran menos antibióticos nuevos?
Cuando se empezaron a usar, en la segunda mitad del siglo XX, se consideró a los antibióticos como la bala mágica que nos libraba de las plagas y enfermedades infecciosas producidas por diversa bacterias y que, a lo largo de la Historia, habían sido el azote de la humanidad. Pero tan solo cincuenta años después de su descubrimiento se observó que los antibióticos iban siendo cada vez menos eficaces.
Los primeros antibióticos se encontraron en experimentos intensivos y como fruto de afortunadas coincidencias bien aprovechadas por investigadores muy preparados como Alexander Fleming (penicilina), Selman Waksman (estreptomicina) y Giuseppe Brotzu (cefalosporina), los tres empleados en instituciones públicas de investigación.
Los beneficios generados por su uso como medicamentos fueron un acicate para que la industria farmacéutica desarrollase extensos programas de ensayo para seleccionar nuevos antibióticos partiendo de muy variadas colecciones de extractos obtenidos de numerosas muestras procedentes de ambientes muy diversos. Así se podría decir que ya poco queda sobre la faz de la tierra y en las profundidades del mar que no haya sido analizado para intentar encontrar nuevas medicinas. El resultado es que es cada vez difícil encontrar nuevos antibióticos mediante  coincidencias afortunadas, la inmensa mayoría, si no todos los antibióticos fáciles de encontrar ya están en uso.

¿Cuánto cuesta descubrir un antibiótico?
Conseguir un nuevo antibiótico, considerando poco probable que alguno pueda todavía encontrarse por casualidad, va a necesitar un esfuerzo considerable, por lo que los recursos intelectuales y económicos a invertir son cada vez mayores. En líneas generales la industria farmacéutica estima que se necesita invertir unos 900 millones de dólares (al cambio actual unos 650 millones de euros) para que un nuevo compuesto pase de ser una idea a convertirse en una medicina.
Desde el campo de la investigación se proponen numerosas ideas muy razonables para encontrar nuevos antibióticos, aquí voy a comentar dos y en concreto me referiré a proteínas que participan en la proliferación de las bacterias, sin las que no pueden sobrevivir. Por un lado se pueden buscar nuevos compuestos para inhibir la actividad de una de ellas. La dificultad no es sólo encontrar un compuesto que la inactive, sino que además debe ser inocuo para nuestras células. Por ejemplo la proteína FtsZ es imprescindible para la proliferación de la mayoría de las bacterias, pero como ya se comentó en otro artículo, es homóloga de la Tubulina y tiene una actividad bioquímica similar. Si el inhibidor que se encontrase no fuese por completo selectivo, en vez de un antibiótico se conseguiría un veneno. Por fortuna esto no tiene por qué ser así y se ha podido encontrar un nuevo compuesto que puede matar a Staphylococcus pero no es dañino para las células de animales. Este nuevo compuesto no es, sin embargo, activo frente a las bacterias Gram-negativas, que son un peligro cada día mayor en las infecciones hospitalarias.

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La actividad de FtsZ se localiza en el hueco que queda entre dos moléculas cuando se encajan una a continuación de la otra. Este hueco (el espacio entre los dos tonos de color azul) lo ocupa una molécula, el GTP (las barras de color azul, blanco, rojo y amarillo) , que proporciona a FtsZ la energía necesaria para realizar su función. Ese hueco es algo diferente en la Tubulina (en verde), el homólogo de FtsZ en nuestras células, y esas diferencias pueden utilizarse para obtener inhibidores específicos para una o la otra. Esta es la base de parte de las investigaciones que realiza el programa COMBACT. Mingorance et al. 2001. Mol. Microbiol. 41:83-91.

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Otra alternativa posible es bloquear las interacciones entre dos o más proteínas. Las proteínas que intervienen en la septación no actúan de una en una, sino que varias proteínas de distinto tipo forman un anillo en el centro de la célula, por ejemplo en el anillo de Escherichia coli se ensamblan como mínimo diez proteínas diferentes, todas imprescindibles para que el anillo funcione y de cada una se colocan varias copias. Si se consiguiese estorbar la interacción entre una o más de ellas el anillo no funcionaría. Aunque este camino es de todas maneras más complicado de llevar a buen término, puede a la larga tener alguna ventaja importante ya que los compuestos que se diseñen para bloquear las interacciones pueden construirse de forma que no se asemejen a compuestos presentes en la Naturaleza. Si esto se logra, las posibilidades de que exista un mecanismo natural de resistencia podría no ser tan alta.

¿Por qué los antibióticos son "malas" medicinas?
Si lo examinamos desde el punto de vista de su uso y de su venta no es una pregunta, como parece a primera vista, tan sorprendente. A consecuencia de la propagación de resistencias ya existentes en la Naturaleza los antibióticos, a diferencia de otras medicinas, comienzan a dejar de ser eficaces en el mismo momento en que comienza su uso. Pero aún peores resultan los antibióticos cuando consideramos sus características como productos de consumo. Como resultado de  sus indudables virtudes terapéuticas el consumidor de antibióticos, el enfermo, solo tiene dos pronósticos, o bien se cura y deja de comprarlos, o bien se muere y obviamente también deja de usarlos. Las compañías farmacéuticas estiman que un antibiótico genera beneficios anuales cercanos a los 400 millones de euros, frente a los más de mil que se obtienen de la venta de un medicamento de consumo diario, como son por ejemplo los antihipertensivos.

¿Estamos siendo eficaces para encontrar nuevos antibióticos?
Francamente la respuesta no puede ser por ahora positiva. Empezando por el esfuerzo empresarial, las grandes industrias farmacéuticas surgidas de las fusiones entre empresas tradicionales que se realizaron en la década que solapó los siglos XX y XXI necesitan incentivos que solo se los proporcionan los medicamentos de uso diario y no los antibióticos. En consecuencia el interés de estas grandes empresas para invertir en la  investigación de nuevos antibióticos es decreciente, y ya son pocas las que la mantienen y en todo caso la prioridad que le asignan es baja.
Desde el campo de la investigación básica, señaladas ya alguna de las dificultades que entraña encontrar nuevos antibacterianos, sería necesario un esfuerzo extenso y sostenido de varios programas de búsqueda de nuevas estrategias y de nuevos compuestos para bloquear a los patógenos. La realidad no es así, y esto se ve desde su visibilidad en los medios de comunicación, que prestan poca atención a las infecciones bacterianas por creerlas algo del pasado, y por ello poco noticiable, hasta en las prioridades que asignan los organismos que financian la investigación, que se mueven más por el interés de potenciar al mundo empresarial, cosa lógica ya que los gobiernos necesitan se generen nuevos beneficios que ingresen impuestos y creen puestos de trabajo.
Y frente a este panorama poco halagüeño nos enfrentamos a que, como ya se comentó en el primer episodio de esta serie, la probabilidad de fallecer por causa de una infección de las vías respiratorias es mayor que la de morir de cáncer de pulmón o tráquea.

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El lado oscuro. La amenaza de las infecciones (EPISODIO I) aún no la percibimos en toda su gravedad porque por ahora se pueden curar en muchos casos. Sin embargo para los casos que no se curan, y sobre todo si en el futuro no se logra encontrar nuevos antibióticos no cabe duda de que según las resistencias se vayan extendiendo de un patógeno a otro (EPISODIO II), el peligro aumentará hasta límites que no podemos predecir pero que seguramente no nos gustaría sufrir.

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EN LOS EPISODIOS ANTERIORES

EPISODIO I
La amenaza fantasma: ¿Por qué necesitamos nuevos antibióticos?
¿Qué es un antibiótico?
¿Por qué los antibióticos pierden su eficacia?

EPISODIO II
El ataque de los clones: Expansión de las resistencias
¿Por qué se extienden las resistencias a los antibióticos?
¿Qué propiedades ha de tener un antibiótico?
¿Cómo se encuentra un antibiótico?
¿Por qué las vacunas no pueden reemplazar a los antibióticos?

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REFERENCIA

M. Vicente, J. Hodgson, O. Massidda, T. Tonjum, B. Henriques-Normark, and E. Z. Ron. 2006. The Fallacies of Hope: will we discover new antibiotics to combat pathogenic bacteria in time? FEMS Microbiol. Rev. 30: 841-852.

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Foro del día 7 de enero de 2009 en madridiario

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En los ambientes naturales del planeta Tierra los microbios, como todos los seres vivos, compiten para apropiarse de la escasa comida disponible. Los organismos que conocemos hoy en día, y nosotros mismos, somos los descendientes de antepasados que han tenido éxito en esa carrera por la comida y por reproducirse. En la Naturaleza los microbios se inventaron todo tipo de trucos para eliminar a la competencia, entre ellos los antibióticos y la forma de contrarrestarlos, las resistencias. Podemos imaginar que cuando aparecieron los animales los microbios se sintieron como exploradores en un nuevo continente en el que podían multiplicarse sin competidores y, sobre todo,  sin los que les atacaban con sus antibióticos. Empezó así la era de las infecciones a la que siguió  la guerra para combatirlas. A mediados del siglo XX la humanidad se creyó que había ganado la batalla. Pero no contaba con la habilidad de sus enemigos.

¿Por qué se extienden las resistencias a los antibióticos?
En este nuevo entorno las bacterias patógenas pudieron prescindir de los genes que codifican resistencias. No solo no les resultaba perjudicial, sino que les ahorraba el producir unas resistencias que no iban a utilizar porque no tenían antibióticos a su alrededor. Todo hubiera podido seguir así de no ser por el uso masivo de antibióticos en el siglo XX,  podemos decir que usar antibióticos como medicinas volvió a poner en pie de guerra a las bacterias patógenas, ahora tienen que defenderse de los antibióticos usados para combatirlas y nada mejor que recuperar las resistencias. Lejos de ser una carga, las resistencias son, durante un tratamiento con antibióticos, la diferencia entre la vida y la muerte para una bacteria y son fáciles de obtener, no hay más que tomarlas de las primas que ocupan los ambientes naturales, que aún las conservan, y transmitirlas a cuantos más patógenos mejor.

Las bacterias tienen para ello mecanismos eficaces y muy variados que pasan genes de unas a otras y los incorporan a su genoma. Algunas, como Streptococcus pneumoniae, literalmente se comen los genes de sus congéneres, mientras otras, como Escherichia coli, pueden transferir su cromosoma casi completo por un procedimiento que recuerda vagamente la fecundación de un óvulo por un espermatozoide y que por eso se ha llamado conjugación. La transferencia del ADN puede además ocurrir entre bacterias que no están muy emparentadas, mediante mecanismos como plásmidos promiscuos, que son moléculas de ADN capaces de multiplicarse en diversas bacterias y trasladarse de una a otra. También hay virus bacterianos, llamados bacteriófagos, que, con una frecuencia baja pero no desdeñable, pueden funcionar como vectores para transferir genes entre las bacterias. Hay incluso fragmentos de ADN, transposones como los que Bárbara McClintock descubrió en el maíz y cuyo ejemplo más espectacular en las bacterias se ha encontrado en Acinetobacter, que incorporan genes de resistencias y se especializan en integrarse a diversos sitios de los genomas bacterianos. Resumiendo podría decirse que existe un repositorio compartido de genes de resistencias a los antibióticos s a disposición de las bacterias, que los obtienen ya sea directamente o a través de algún pariente. El resultado es que como no hay hoy en día ningún antibiótico frente al que no se haya encontrado una bacteria resistente el riesgo de que las bacterias que nos infectan sean portadoras de una o más resistencias es cada vez mayor, por lo que también se hace más difícil  tratar las infecciones.

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El avance de las bacterias patógenas resistentes parece imparable. En la década que transcurre de 1990 a 2000 el porcentaje de algunos patógenos resistentes a varios antibióticos se ha disparado. Payne, 2004. Microbiology today. 31: 55-57.

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¿Qué propiedades ha de tener un antibiótico?
Para combatir a las bacterias que son resistentes a un antibiótico se están utilizando estrategias variadas, por ejemplo la resistencia a las penicilinas que se generan porque muchas bacterias adquieren la capacidad de romper la estructura de la penicilina se ha contrarrestado usando junto con la penicilina otro compuesto llamado ácido clavulánico que puede bloquear a la beta-lactamasa, la proteína que destruye al antibiótico. También se aplican tratamientos en los que se asocia más de un antibiótico. Todo esto tiene un cierto éxito y hasta un 80% de las infecciones más recalcitrantes, las que se producen en los hospitales, se suelen curar.

Pero que no debemos confiarnos nos lo muestra la frecuencia cada vez mayor de microbios resistentes a varios antibiótico. Deberíamos tener una reserva de nuevos antibióticos con eficacia frente a las bacterias resistentes, y la lista debería renovarse según fuesen apareciendo nuevas resistencias. El antibiótico ideal, que posiblemente no exista, sería una sustancia capaz de eliminar a las bacterias patógenas, preferiblemente matarlas por completo más que frenarles su crecimiento. Debería ser inocuo para el hombre y los animales y que no hubiese resistencias frente a él en la Naturaleza. En principio la penicilina, el primer antibiótico que se usó, casi era así. La penicilina debilita la envoltura que da rigidez a las bacterias, el peptidoglicano, las bacterias estallan mientras nuestras células no son dañadas. El punto débil de la penicilina es que no es tan activa frente a las bacterias que tienen poco peptidoglicano, las Gram-negativas, y que además al resto les resultó muy fácil adquirir resistencia frente a ella.

Un procedimiento que se ha explotado con éxito es modificar la estructura química del antibiótico de manera que sin perder su actividad, sea refractario a ser degradado o eliminado por las bacterias resistentes. El compuesto ideal, que no deberíamos llamar propiamente “antibiótico”, ya que antibiótico es por definición una sustancia producida por un ser vivo, tendría una estructura química completamente sintética, que no se encuentre en la Naturaleza, para que la probabilidad de que algún microbio haya diseñado una estrategia para resistirlo sea mínima.

¿Cómo se encuentra un antibiótico?
Muy lejos queda ya el descubrimiento de la penicilina, Alexander Fleming la descubrió gracias a su formación científica y a varias coincidencias afortunadas, hoy en día los antibióticos, como la mayoría de las medicinas se encuentran invirtiendo muchos recursos, tanto intelectuales como económicos. Lo primero es definir el ensayo que nos dirá si un compuesto tiene actividad frente a las bacterias, hoy en día se precisa que los ensayos sean fácilmente adaptables para su uso en robots de alto rendimiento que puedan procesar cientos de miles de compuestos  a la vez. Detectar un nuevo compuesto con actividad en uno de estos ensayos no es más que el principio de un largo proceso en el que tan solo se aprovecharán los que muestren actividad frente a bacterias vivas, no sean tóxicos para nuestro organismo, se eliminen fácilmente y sean fáciles de administrar. Como pasa con todos los medicamentos, se comprueba que los posibles candidatos son activos frente a las infecciones en modelos animales y no les causan efectos secundarios no deseados. Se ha de comprobar asimismo que son inocuos para las personas y capaces de curar la infección con mayor eficacia que los antibióticos en uso. En el camino se descartan numerosos compuestos que no dan la talla en alguno de los ensayos y buena prueba de lo difícil que es llegar a obtener un antibiótico es que el número de nuevos antibióticos que ha llegado a usarse en los enfermos ha ido disminuyendo con los años hasta ser tan pequeño que ha disparado todas las alarma, corremos el riesgo de quedarnos sin armas para combatir a las bacterias patógenas.

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Alarma por la escasa disponibilidad de nuevos antibióticos.  El número de antibióticos nuevos para tratar las infecciones es cada vez menor, en los últimos tiempos no pasan de uno o dos al año. Shlaes et al. 2004. ASM News 70: 276-281.

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¿Por qué las vacunas no pueden reemplazar a los antibióticos?
Las vacunas son un procedimiento mucho más antiguo que los antibióticos para evitar las infecciones, y lo que hacen es estimular a nuestro sistema inmunitario para que produzca defensas frente a los patógenos, sirven tanto para combatir las bacterias como los virus. Ya se comentó en otro artículo la utilización de vacunas para protegernos frente a Streptococcus pneumoniae. Además de lo que sus autores comentaban sobre la dificultad de producir una vacuna eficaz frente a una bacteria que se presenta en muchas variaciones, las vacunas tienen otra desventaja, que en su mayoría solo son eficaces si se administran antes de caer enfermos, lo que convierte a los antibióticos en medicamentos imprescindibles pero cada vez menos eficaces y más difíciles de renovar.

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Amidala, Arturito y Anakin en la Plaza de España


EPISODIO III
La venganza de los Sith: ¿Lograremos tener nuevos antibióticos a tiempo?
¿Por qué cada vez se encuentran menos antibióticos nuevos?
¿Cuánto cuesta descubrir un antibiótico?
¿Por qué los antibióticos son malas medicinas?
¿Estamos siendo eficaces para encontrar nuevos antibióticos?


EPISODIO I
La amenaza fantasma: ¿Por qué necesitamos nuevos antibióticos?
¿Qué es un antibiótico?
¿Por qué los antibióticos pierden su eficacia?

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